ADC 里的酶，是裂解 Linker 的“剪刀”，也是定点偶联的“胶水”。Section.01ADC 的作用机制抗体药物偶联物 (ADC) 由抗体和药物通过连接子组成，详情可参考往期内容。ADC 的传统作用机制包括：在靶细胞表面发生抗体-抗原结合，随后通过内吞作用完成内化，再经溶酶体加工处理，最终释放出细胞毒性有效载荷[1]。一款成功的 ADC，其性能绝非仅由抗体与靶点的设计决定，连接子的特性与偶联策略的选择，更是决定其药效、稳定性与治疗窗口的核心关键。图 1.(A) 传统作用机制，涉及内吞作用和胞内载荷释放；(B) 非内化、细胞外作用机制[1]。Section.02Linker 的特性ADC 连接子 (Linker) 可分为“可裂解”和“不可裂解”两类。不可裂解连接子：本身不自带可被酶、pH 等条件特异性切割的位点，无法通过常规的位点断裂来释放游离药物，ADC 进入溶酶体后释放带有完整连接子、氨基酸侧链的偶联形式载荷；无旁观者效应，仅适用于血液肿瘤或抗原高表达实体瘤。可裂解连接子可进一步细分为化学裂解型和酶裂解型两类，二者各有优势。目前已上市的 ADC 药物中，超过 80% 使用的是可裂解型 Linker，其中绝大多数是酶可裂解型 Linker[1]。能够裂解 linker 的酶有哪些？二肽连接子 Val-Cit 对 Cathepsin B、K、L 等多种组织蛋白酶均表现出敏感性，但只有 Cathepsin B 在癌细胞中高度表达，而对其他组织蛋白酶的普遍敏感性则可能在正常细胞中引发非靶标毒性作用[2]。除 Cathepsin B 外，β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶、磷酸酶等均有报道可裂解 Linker[1,2]。参考文献[1] J. D. Bargh, et al., Cleavable linkers in antibody–drug conjugates, Chem Soc Rev., 2019, 48, 4361-4374.[2] Zheng Su，Antibody‒drug conjugates: Recent advances in linker chemistry[J], Acta Pharmaceutica Sinica B,2021,3889-3907
发布于 上海
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