更稳、更准、更好用：药物设计平台Hermite® Uni-FEP推出里程碑式新版本

自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP） 是能以 化学精度（通常误差在1 kcal/mol以内） 计算两个相似化合物与靶标蛋白结合时的自由能差异的计算方法，能给药物化学家判断化合物活性差异提供理性的指导，从而大幅减少实验筛选的工作量、显著提高研发效率。

FEP 的应用已在全球制药行业中得到广泛验证。例如，拜耳称其超过80%的项目使用了 FEP 方法，默沙东则在2016至2019年间进行了超过35,000次 FEP 计算 [1] 。可以说， FEP 已经成为先导化合物优化的核心工具之一 。

图：FEP加持的先导物优化流程可以扩大探索的化学空间、提高发现更优活性分子的成功概率，同时减少实验成本、缩短验证周期

Hermite® Uni-FEP 是深势科技开发的 FEP 计算工具，自2021年上线 Hermite® 药物计算设计平台以来，Uni-FEP 已服务于众多药企和研究机构，累计完成超过 20万次 计算任务。

今天，Hermite® Uni-FEP 推出里程碑式新版本，不仅引入了更稳定精准高效的新算法，还推出了更好看方便的新界面 ，以协助药物研发团队更好更容易地使用 FEP 加速先导化合物的设计和优化。

算法革新：

更稳定、更精准、更多验证

复杂场景更稳： 优化了分子三维映射策略、带电体系处理策略、骨架跃迁体系拓扑构建策略，提升了多个复杂场景的计算稳定性。
特殊场景更准： 引入了蛋白膜环境自动搭建和平衡策略、终端翻转蒙特卡洛采样策略、水分子交换蒙特卡洛采样策略，在 无需人为干预 的情况下提升了膜蛋白体系、末端结构多构象体系、深埋水体系等特殊场景的模拟收敛性。

图：终端翻转蒙特卡洛采样方法主要解决分子中末端环结构、官能团可能采取多种构象的采样问题（左图）；水分子交换蒙特卡洛采样方法主要解决结合位点中存在深埋水分子时的采样问题（右图）

计算精度更高： 基于大原子模型 DPA-2 构建了新颖化学结构的实时二面角扫描和力场优化工作流 [2] ，并构建了二面角参数数据库，大幅提升了计算精度，尤其在新型化学结构的自由能预测上表现更加准确。

图：PTP1B 系统中，使用 GAFF2 力场（左）与经过 Uni-FEP优化的力场（右）的 FEP 计算效果对比。优化后的力场更合理地描述了配体与蛋白的结合行为，显著改善了亲和力的预测能力（R2: 0.45 -> 0.71)

验证案例更多 ：在 超过100个 覆盖多种药物靶点类型和复杂的化学变换场景的测试体系上进行了验证和优化 [3] ，Uni-FEP 展现出了行业领先的计算精度。

表：Uni-FEP在验证体系上的表现。

界面升级：

更好看、更有用

一站式集 成：从体系准备、任务管理，到结果分析，全流程环节、各辅助工具在统一界面下呈现使用，FEP 计算更易上手、难度更低。
直观交互体验： 表单配置、2D 组件、3D 组件等丰富交互元素，更快捷地进行项目总览，更方便地进行细节调整，用户拥有更多的操作空间。
深度分析报告： 模拟结果提供详尽数据分析报告，所有输入文件、结果文件均可下载。

效率飞跃：

计算更快、并行更多

单任务4小时完成： 引入自动副本数选择、自适应协议微调、氢原子质量重分配等技术，结合高性能优化， 经典 FEP 计算任务（~300 aa, 5ns）约4小时 即可完成。
上千任务并行： 依托勒贝格智算调度， 支持1000+任务并行运行 ，大规模计算更高效，半个工作日即可完成大批量化合物的评估工作。

未来计划

作为深势科技 Hermite® 药物计算设计平台的核心模块，Uni-FEP 将持续升级算法能力、拓展支持的计算场景。我们将陆续推出绝对自由能计算模块、共价结合化合物自由能计算模块、蛋白突变自由能计算模块，优化大环化合物 FEP 计算时采样难以收敛的问题，进一步提升分子力场优化能力等。这些新功能将陆续上线至Hermite® 药物计算设计平台。

结语

本次 Hermite® Uni-FEP 的里程碑式新版本，带来了 算法革新、界面升级和效率飞跃 ，为药物设计领域带来了一款更加 稳定、精准、好看、好用、高效 的 FEP 计算工具。

即日起，所有 Hermite® Uni-FEP 用户可直接登录 Hermite® 平台体验新版功能。欢迎尚未开通的用户扫描下方二维码或发送邮件至 bd@dp.tech，与深势科技取得联系，获取免费试用和售前支持。

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‍ 参考资料

[1] Sherborne B, Shanmugasundaram V, Cheng AC, Christ CD, DesJarlais RL, Duca JS, Lewis RA, Loughney DA, Manas ES, McGaughey GB, Peishoff CE. Collaborating to improve the use of free-energy and other quantitative methods in drug discovery. Journal of computer-aided molecular design. 2016 Dec;30:1139-41.

[2] Chang J, Zh ang D, Deng Y, Lin H, Liu Z, Zhang L, Zheng H, Wang X. Efficient and Precise Force F ield Optimization for Biomolecules Using DPA-2. arXiv preprint arXiv:2406.09817. 2024 Jun 14.

[3] http://github.com/dptech-corp/Uni-FEP-Benchmarks

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