靶向蛋白降解技术在治疗代谢疾病领域的应用

来源：药渡

撰文：秋天的乡路    编辑：丸子

前言

代谢综合征特指一类复杂的代谢紊乱疾病，包括脂肪组织堆积、胰岛素抵抗、糖尿病、高胰岛素血症、高血压和血脂异常，其特征是高水平的甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c），而这些异常则会进一步诱导动脉粥样硬化和心血管疾病的发生。虽然代谢综合征的发病机制尚不完全清楚，但可以肯定的是，蛋白质、脂肪和其他重要的代谢产物都与代谢紊乱密切相关，如蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ（Ptprd）、载脂蛋白E（ApoE）、载脂蛋白B（ApoB），因此靶向调控特定蛋白的水平可能是抑制代谢综合征的有效手段。

现有的以小分子化药和生物制剂为代表的靶向药物虽然展现出显着的治疗效果，但在耐药性、毒副作用、价格以及适用范围等方面存在一定的局限性。此外，与代谢紊乱相关的药物靶点的确证和先导化合物的发现，都需要耗费大量的成本和漫长的时间周期，难以满足代谢综合征的临床用药需求。现有的靶向药物存在诸多不足，但也因此促使研究机构和制药企业将眼光转向新的靶向技术。

PROTAC和MG（分子胶）作为近年来新兴的治疗策略通过泛素蛋白酶体途径实现目标蛋白的降解，大幅削减致病蛋白的水平，其历经20多年的发展，研究者们不仅将靶向蛋白降解技术带到了癌症治疗领域，也带到了包括代谢紊乱在内的其他疾病的治疗中（图1）。在这篇综述中，我们将简述靶向蛋白降解技术在代谢综合征中的应用，也希望能为未来的治疗代谢综合征化药的研发提供参考。

图1. 靶向蛋白降解发展历程的关键节点

治疗代谢综合征的传统药物

2.1小分子抑制剂或激动剂

小分子抑制剂具有良好的细胞渗透性和口服利用率，已广泛应用于代谢综合征的临床治疗。以往的研究表明，小分子药物主要通过占据治病蛋白的活性位点来发挥作用，这意味着酶、受体和通道蛋白是其主要的靶点。

然而，由于缺乏稳定的结合口袋或化学结构，超过 70% 的人类蛋白质组目前难以被小分子化合物结合。例如，与代谢紊乱相关的载脂蛋白 CIII (ApoC-III) 、载脂蛋白 (a) (Lp(a)) 和血管生成素蛋白 3 (ANGPTL3) ，它们都与代谢疾病有关但目前仍没有明确它们的催化以及调节结构域。再比如前蛋白转运酶枯草溶菌素9 (PCSK9)，它在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用 ，但由于其结合界面过于平坦导致小分子结合的接触面积有限。以上这些都是治疗代谢综合征的极有潜力的靶点，但目前无法通过小分子实现与这些蛋白的有效结合。

另一方面，耐药性已成为小分子化药治疗代谢综合征的难题。研究表明，抑制多域激酶可能会导致其下游信号通路的补偿性反馈激活 。此外，基因突变、受体上调或下调、补偿和旁路机制的激活都有可能使原靶点产生耐药性。例如，他汀类药物竞争性结合3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶 (HMGCR) 的催化结构域，但这会诱导机体增强 HMGCR 基因的转录，反过来延缓 HMGCR 蛋白的降解，这可能削弱他汀类药物的药效并引发 II 型糖尿病等副作用。

此外，研究表明，小分子抑制剂的作用具有剂量和时间依赖性，这意味着可能需要持续大剂量给药才能达到预期效果，这有可能引发毒副作用使其难以进入临床。由于代谢综合征具有复杂的生理和病理机制，相应的治疗需要调节血脂、葡萄糖以及血压稳态。目前尚无特效药用于治疗代谢综合征。在治疗代谢疾病过程中有时会联合使用降糖药、降压药和调脂药。但是联合用药有可能导致药物之间的相互作用并降低患者的依从性，最终降低疗效甚至增加每种药物的毒性。

2.2 生物制剂

考虑到小分子药物开发中的瓶颈和阻碍，生物制剂正在成为药物研发中一个热门的领域。与小分子为基础的酶抑制剂不同，生物制剂通过抑制蛋白质功能和转录实现对靶蛋白的抑制。迄今为止，研究者们已经开发出一系列具有临床价值的生物制剂（表 1）。大多数生物制剂（包括单克隆抗体 (mAb)、多肽和疫苗）的基本原理是通过蛋白质与蛋白质的相互作用以抑制靶蛋白的功能。

对于代谢综合征，除了已获批的药物外，许多新型生物制剂也逐渐进入临床试验阶段，其不但能有效调节糖或脂代谢紊乱，而且其中的绝大多数都比小分子药物安全。如靶向激活素II受体（ACTRII）的mAb bimagrumab、靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的多肽tirzepatide、靶向PCSK9的AT04A疫苗等。但细胞通透性较差、生物利用度低和半衰期短意味着单克隆抗体需要高频率的皮下或静脉注射；易被降解、体内稳定性低、不易被肠道吸收等特点使得多肽类药物需要静脉注射或滴注，也会大大降低患者的依从性。

同时，单克隆抗体已被证明具有特殊的副作用、免疫原性和不同程度的注射反应。抗PCSK9人源化单克隆抗体Bococizumab就因免疫原性强和注射反应大等原因退出了临床试验。此外，大分子药物与靶点的结合能力较弱，单独使用可能无法达到治疗效果。

随着基因工程的发展，其相关的基因编辑技术已被用于医药领域。包括小分子干扰 RNA (siRNA)、微小 RNA (miRNA) 和反义寡核苷酸 (ASO) 在内的基因治疗技术已经被报导或正在研发中，它们通过与表达治病蛋白的基因片段的碱基配对，在核酸水平抑制致病蛋白的转录，最终导致致病基因沉默。

目前已有siRNA 和 ASO被报导成功实现对PCSK9、ANGPTL3、Lp (a)、ApoC-III和 ApoB-100 的沉默，可以显着降低代谢综合征的风险。但生物制剂的临床应用并不理想，其高昂的费用限制了它的广泛应用；出于安全考虑，很多miRNA 药物在临床试验中经常被终止。

除了常见的流感样症状和血小板数量减少等不良反应外，多项研究证实这些反义药物可能在不同部位具有细胞毒性和剂量相关的注射反应。运载工具的选择、脱靶效应和免疫原性仍是当前迫切需要解决的问题。

由于生物制剂研发和质量控制困难，生产、运输和储存成本高，加上缺乏长期安全数据，临床应用受到严重限制。因此，以临床实践为中心，进一步提高疗效、安全性和耐药性是生物制剂未来的研发的重点。此外，更需要研究者们跳出小分子药物和生物制剂的研究圈，开拓新的治疗策略来治疗代谢综合症。

表1. FDA批准的用于治疗代谢综合征的生物制剂

靶向蛋白降解技术

本文只介绍目前已被报导的，与代谢类疾病研究相关的靶向蛋白降解技术，因此本章节对靶向蛋白降解技术的介绍并不全面，读者可具体查阅相关方面的综述了解。

3.1 PROTAC

PROTAC自2001年首次报导成为一种新型治疗方式，通过劫持泛素蛋白酶体系统 (UPS) 来降解靶蛋白。从最初的基于嵌合肽的化合物结构演变为可渗透细胞的小分子，PROTAC的研究热度不断增长并显示出显著的临床转化潜力。继2019年首批进入临床试验的两种抗癌PROTACs问世后，其他几种小分子降解剂正在进入临床用以治疗各种疾病（表2）。

表2. 正在进行和即将进入临床试验的PROTAC

一旦 PROTAC分子进入细胞，便可诱导 POI 与细胞E3连接酶接近。嵌合体一端的靶头会特异性地与POI结合，另一端的连接酶配体将会募集E3泛素连接酶，通过形成靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶三元复合物，从而指导靶蛋白的多泛素化并被26 S蛋白酶体消除。在降解完靶蛋白后，PROTAC 又可以解离出来进入下一个降解循环（图2a）。

传统的小分子药物仅作用于蛋白激酶结构域并通过阻断蛋白质的酶功能发挥作用，而 PROTAC 却发挥着催化剂的作用 。仅具有与靶蛋白结合并劫持E3连接酶的活性，即可通过UPS途径破坏所有靶蛋白功能。因为是破坏而不是单纯抑制靶蛋白，PROTAC不仅可以避免脱靶引起的不良反应，也可以克服传统小分子治疗引发的耐药性。

与生物制剂相比，PROTAC不需要像核酸药物那样通过操纵mRNA或基因组DNA来调节靶蛋白，这使得细胞很难获得足够的时间来启动代偿机制。这些低免疫原性嵌合体可引发可逆且快速的POI消耗，对基因组和转录组的影响可忽略不计，具有更多潜在的药物特性。

由于PROTAC的可循环降解能力，等效的PROTAC分子不需要在体内维持较高的浓度，即可在较低的剂量和给药频率下发挥作用，一定程度上避免了高剂量引起的脱靶效应。此外，体内实验表明，与经典小分子药物相比，PROTAC 分子提高了治疗的安全窗，毒副作用更低。

3.2 分子胶水

MG的概念最早是在20世纪90年代初提出的（图 1）。经结构生物学证实，免疫抑制剂环孢菌素A (CsA)、FK506和雷帕霉素相继被发现可作为蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 增强剂，诱导三元复合物的形成。

这种化学诱导蛋白质重组的机制引发了研究员们对小分子MG的巨大研究兴趣。2014 年，类沙利度胺免疫调节药物 (IMiD) 被发现会与 CRBN（E3 泛素连接酶的底物受体）结合，诱导特定蛋白的降解，自此发现了首个MG 降解剂。进一步的研究表明，沙利度胺类似物会与 CRBN 表面的浅疏水口袋结合并驱动蛋白-蛋白相互作用。

与 PROTAC一样，MG通过劫持泛素-蛋白酶体途径实现对蛋白的降解。但MG不需要复杂的嵌合式双配体结构，只需要对E3泛素酶或者靶蛋白两者之一有结合活性（当然也需要确保其在结合后确实能够增强PPI）（图2）。

图2. （a）PROTAC降解机制（b）MG降解机制

MG的主要优势在于它们可以利用将两个蛋白质界面结合在一起形成的集体结合口袋。原本那些无药可靶的蛋白在与E3泛素酶靠近后或许将会创造出能与小分子化合物结合的全新口袋。MG作为小分子，还具有更多的成药物性，即更好的口服生物利用度和药代动力学（PK）/药效学（PD）指标，并且大多数MG符合Lipinski的五点规则。

表3. 已被批准和正在进行临床试验的MG

3.3 ATTEC

ATTEC于2019年由复旦大学卢博勋教授首次提出。其通过使用高通量筛选， 从375种小分子化合物库中筛选出了两种可以同时结合LC3蛋白和突变的 mHTT蛋白的小分子。研究表明，这些小分子依赖噬菌体自噬来选择性降解 mHTT而不影响野生型HTT水平，其展现出治疗亨廷顿舞蹈症各种症状的潜力。ATTEC分子以独立于泛素化的方式发挥作用。这种将目标蛋白拉向LC3并利用吞噬细胞进行降解的原理具有广泛的适用性。在后续研究中，该团队设计了可用于降解脂滴 (LD) 的LD⋅ATTEC，其展现出了ATTEC降解非蛋白质大分子的巨大潜力。ATTEC的发展为治疗亨廷顿病、代谢综合征等类似疾病提供了新的策略。

PROTAC在治疗代谢综合征中的应用

4.1. 靶向HMGCR

HMGCR 是一种位于内质网 (ER) 的脂质代谢酶，在N末端具有跨膜结构域，在 C 末端具有催化结构域，可将HMG-CoA 转化为胆固醇的前体甲羟戊酸。作为胆固醇合成的限速酶，HMGCR在生理条件下的表达受到转录、转录后、翻译和翻译后的高度调控。

大量研究表明，HMGCR水平增加会促进胆固醇的积累，导致高胆固醇血症的风险增加，而抑制 HMGCR 将会降低血浆 LDL 胆固醇，有效预防动脉粥样硬化。因此，HMGCR是治疗脂质代谢紊乱的重要靶点。他汀类药物是最广泛使用的一类降胆固醇药物，其通过占据部分HMG-CoA结合位点而发挥竞争性抑制剂的作用，最终降低高胆固醇血症患者的血清胆固醇水平。

然而，考虑到此类药物所产生的耐药性和严重的副作用，研究人员仍在寻求靶向HMGCR更安全、有效的治疗方法，其中便包括PROTAC技术。

Luo课题组先设计并合成了一系列靶向HMGCR的PROTAC分子。他们通过linker将阿托伐他汀与CRBN配体泊马度胺结合，并采用了不同长度的linker以确定它们是否会影响PROTAC的效果。该化合物系列的构效关系 (SAR) 研究表明，linker的长度似乎对 PROTAC 的降解效果非常重要，当linker的长度达到 22 个原子或更多时，PROTAC可以诱导HMGCR的显着降解。其中，DC50值为0.1 μM的P22A对内源性HMGCR表现出最强的促降解作用。

值得一提的是，在 Huh7细胞中，P22A被证明可以有效降低HMGCR蛋白水平并阻断胆固醇生物合成，而不会引发HMGCR的代偿性上调。这项研究使HMGCR成为第一个可被PROTAC技术降解的内质网定位多聚体跨膜蛋白，证实了PROTAC技术治疗代谢综合征的可行性。

Zhu课题组在其2021年发表的工作中以洛伐他汀酸为靶头设计成PROTAC，并进一步对linker和E3泛素酶配体的种类进行筛选。最终发现以VHL或CRBN为E3连接酶配体的PROTAC展现出对HMGCR强效的降解效果。与大部分体内活性和PK指标较差的PROTAC不同，该团队发现的基于VHL配体的HMGCR-PROTAC（21b和21c）具有良好的口服生物利用度，并在高胆固醇血症小鼠模型中证明有效，为口服 HMGCR 靶向PROTAC提供了第一个范例（图3b）。

图3. 靶向HMGCR的PROCTAC分子

4.2 靶向PNPLA3

Patatin磷脂酶结构域 3(PNPLA3)基因所编码的含有481个氨基酸的蛋白质，它是一种对甘油三酯和视黄醇酯都具有脂肪酶活性且对磷脂具有酰基转移酶活性的酶。脂肪肝疾病(FLD)是一种与遗传、环境和代谢应激相关的疾病，可导致炎症、纤维化和肝硬化。蛋白质组学和代谢组学研究表明其发病机制可能与脂质周转减少和 LD 释放有关。PNPLA3的变体148 M是诱发脂肪肝的关键因素，它能帮助酶逃避泛素化介导的降解并在脂滴上不断积累最终导致脂肪肝。

目前，PNPLA3诱发肝脏疾病的机制尚未被完全阐明，但其活性以及表达水平确实会影响肝脏脂代谢。对PNPLA3的降解消耗是一种潜在的治疗干预策略。Basu课题组设计并合成了 PNPLA3 降解产物 (PROTAC3)，其结构中含有对E3连接酶 VHL 具有高亲和力的羟脯氨酸衍生物。

生物实验表面，PROTAC3对表达PNPLA3的 QBI-293A 细胞呈现出浓度依赖性的PNPLA3降解效果。此外，他们也测试了PROTAC3在表达PNPLA3(WT)和PNPLA3 (148 M) 的小鼠中的作用，验证了 PROTAC技术可以降低 PNPLA3 (148 M) 水平并改善突变蛋白表达相关的FLD。遗憾的是，PROTAC3的结构并未公开。该研究证实了部分脂肪肝病症与PNPLA3在脂滴中的积累相关，也为脂肪肝治疗提供了新思路。

4.3 靶向LXR的PROTAC

肝脏X受体α和β（LXRα和LXRβ）属于核激素受体超家族，是配体依赖性转录因子，在胆固醇稳态和脂质稳态中发挥调节作用。LXR在多种组织中普遍表达，并与动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖等多种病理状态相关。因此，靶向LXR蛋白一直是开发降胆固醇药物和治疗动脉粥样硬化的研究重点，例如开发LXR激动剂、拮抗剂和反向激动剂。

然而，化学抑制剂由于较弱的结合活性和困难合成制备，发展并不顺利也限制了LXR抑制剂的临床应用，并促使科学家寻找新的抑制工具来作用于这种蛋白质。

Tsuji课题组参考LXRα及其激动剂GW3965的X射线晶体结构信息确定了LXRα与linker的连接位置，从而成功开发了一系列含有不同E3配体（泊马度胺结合CRBN；VH032结合VHL）和不同的linker长度（PEG3、PEG4、PEG5 和PEG6）的PROTACs。

SAR研究结果表明含有PEG5和募集VHL的PROTAC（GW3965-PEG5-VH032；化合物3）对LXRβ表现出强效的降解活性，也发现了PROTAC 在高浓度下的hook效应（图4）。这项研究为基于LXR的相关代谢疾病提供了新的治疗策略。

 图4. 靶向LXR的PROTAC的结构

4.4 靶向PI3K的PROTAC

磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 是一种参与细胞内信号转导的脂质激酶，在调节许多不同的细胞功能（包括细胞生长、增殖、分化以及转录和翻译）中起着不可或缺的作用。已在许多疾病（如2型糖尿病和心血管疾病）中检测到 PI3K 活性失调以及异常的PI3K信号通路。因此，靶向 PI3K 正成为一种极具潜力的代谢性疾病治疗策略。

然而，目前已知PI3K抑制剂所存在的固有和获得性耐药以及可能的毒性限制了它们的临床应用。随着靶向蛋白降解技术的快速发展，开始有研究员尝试将PROTACs应用于PI3K 的降解。Li课题组基于CRBN E3连接酶配体泊马度胺和ZSTK474，设计了一系列靶向降解 PI3K的新（B、D、E、F）（图5）。四种化合物被证明可诱导PI3K的显著降解并降低肝癌细胞HepG2中 Akt、70S6K和GSK-3β的磷酸化。这四种PROTAC化合物都表现出良好的酶活性，并以时间和浓度依赖性方式显示出 PI3K 蛋白的降解。

刘课题组则选择通过招募VHL E3得到了一系列含有VHL配体的PROTACs降解剂HL-4/5和HL -6 ~ HL-9以靶向PI3K。随后的生物活性研究证实，大多数 PROTACs 具有降解能力，尤其是 HL-8 在一定剂量下可以显着降解 PI3K 激酶。尽管上述发现的PROTAC分子的可降解性尚未在代谢综合征表型中得到证实，但是体外实验证实了将PROTAC技术应用于PI3K激酶的可行性，为靶向PI3K的药物设计提供了一条新途径。

图5. 靶向PI3K的PROTAC的结构

4.5 靶向PDEδ的PROTAC

异戊二烯分子伴侣(PDEδ)是一种脂质结合蛋白，可与异戊烯化OS蛋白形成可扩散复合物，并为异戊烯化 Ras蛋白提供质膜定位功能，其通常被认为是一种潜在的癌症治疗靶点。Winzker课题组基于 PDEδ 抑制剂 deltasonamide 1 的苄基衍生物作为靶头，分别选择CRBN 配体泊马度胺和 VHL 配体cullin 2作为 E3 连接酶配体，并通过三种不同乙二醇单位长度的linker将它们连接成嵌合体，获得了一系列能够有效降解 PDEδ 的PROTAC（图6）。

生物结果充分证明了这些PROTACs在胰腺癌细胞系中能有效并选择性下调PDEδ的水平。然而，这些经 PROTAC 处理的细胞中却存在几种蛋白质的表达丰度高于 DMSO 处理的对照组，尤其是与脂代谢相关的甲羟戊酸途径的酶。这些发现表明，PROTAC介导的PDEδ降解，可能会增强甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP)的表达与活性，并在此基础上刺激与脂质代谢相关的多种酶的表达，从而导致胆固醇前体水平升高。

尽管该研究中的PROTAC并未针对特定的代谢相关蛋白进行降解，但这一发现首次证明PDEδ在胆固醇合成的调节中发挥作用，为代谢综合征相关致病蛋白的调节提供了更多认识。

图6. 靶向PDEδ的PROTAC结构

4.6 靶向 SREBP2和ERRα的分子胶水

雌激素相关受体α（ERRα）是ERR家族成员之一（包括ERRα、ERRβ和ERRγ），是一种孤儿核受体（NR）。研究表明了 ERRα 在维持线粒体稳态、能量代谢、适应性产热和脂肪形成方面的作用。ERRα水平的改变可能与多种代谢紊乱的长期发展相关，如骨质疏松、肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病，ERRα因此被认为是治疗代谢综合征的热门靶点。

鼠尾草酸 (CA) 在是一种酚类二萜化合物，具有抗氧化和抗衰老作用，常用于治疗肥胖和心血管疾病。Zheng课题组发现CA能通过同时靶向SREBP2和ERRα抑制RANKL诱导的破骨细胞形成并改善 OVX 诱导的骨质流失。CA也被发现具有分子胶水的特性，它在结合到 ERRα的配体结合域后进一步增强ERRα与E3泛素酶的相互作用，以促进其泛素化被蛋白酶体降解。

综上所述，CA以双靶点靶向抑制的方式对胆固醇代谢具有特异性抑制作用，提供了分子胶水干预生理代谢的代表性实例。

4.7 靶向SCAP的分子胶水

SREBP裂解激活蛋白(SCAP)是胆固醇代谢中的关键调节蛋白。它与SREBP结合形成SCAP-SREBP复合物，从内质网转运到高尔基体进行蛋白水解并释放 SREBP转录因子结构域，然后进入细胞核诱导脂肪酸、TG和胆固醇的合成和摄取。

研究表明，特定的SCAP敲除可能会减少脂质积累和细胞内氧化应激，并通过增强脂质自噬来促进脂清除，从而减少动脉粥样硬化斑块的形成。相反，SCAP的过度表达可能会增强SREBP核转位并导致各类脂的累积最终致病。因此靶向 SCAP抑制可能是治疗代谢综合征的一个重要策略。石蒜碱是一种生物碱，从石蒜属植物中分离得到，具有抗炎、抗真菌、抗病毒、抗疟疾、抗肿瘤等多种药理活性。

Zheng课题组通过体外高通量筛选找到了能够靶向SCAP的分子——石蒜碱。并在HFD小鼠模型中验证了石蒜碱在体内启到了降低脂肪、血清TC和TG水平的作用。从机制上看，石蒜碱作为MG，同时与SCAP和sequentosome 1（SQSTM1）/p62相互作用，并通过一种全新的蛋白质降解途径抑制SCAP，即SQSTM1介导的自噬非依赖性溶酶体降解（SMAILD）途径. 虽然 SQSTM1介导的溶酶体转运机制仍未完全阐明，但这一发现拓宽了我们对分子胶水的理解，其可以既不依赖泛素-蛋白酶体降解途径，也不依赖自噬介导的溶酶体降解途径实现对靶蛋白的降解。

4.8 靶向脂滴的ATTEC

脂滴起源于内质网，是一种普遍存在的细胞脂质储存结构，其中脂质核心被装饰有蛋白质的磷脂单层覆盖。脂滴的生物合成/降解以及与其他细胞器（如线粒体）的相互作用，会对细胞的脂代谢和能量平衡起到调节作用。当能量过剩时，脂滴以脂肪（主要是甘油三酯和胆固醇酯）的形式储存多余的能量。当机体需要能量时，脂滴会释放储存的脂质，供细胞正常生命活动使用。然而，过量的脂滴会导致脂肪组织的增加和其在非脂肪组织（如肝脏、心脏和肌肉）中的大量沉积，导致神经退行性疾病和代谢综合征，如肥胖、糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管疾病等。

因此，有效抑制或调节脂滴的水平是治疗肥胖及其相关代谢疾病的一种手段。傅课题组选择GW5074 (GW)和5,7-二羟基-4-苯基香豆素(DP)作为LC3结合的“靶头”，并设计了两个ATTECs(LD⋅ATTEC1 (C1)和 LD⋅ATTEC2 (C2))（图7)。他们通过后续细胞实验证实了它们在靶向蛋白质降解方面的有效性。

在体内实验中，LD⋅ATTECs有效地减弱了代谢疾病的表型，进一步表明了LD⋅ATTECs治疗的可行性。目前，该团队已经合成了 24个不同linker和靶头的LD⋅ATTEC并测试了它们的疗效。

图7. 靶向脂滴的ATTEC结构

总结

如今，靶向蛋白降解技术在药物研发领域仍然是关注的热点。相比于竞争日趋白热化的癌症治疗领域，代谢疾病的治疗仍然存在巨大的发展潜力和挑战。不同于常规药物的抑制作用，靶向蛋白降解技术通过清除致病蛋白，起到直接调节蛋白水平的作用。通过不同的降解策略可以实现对错误折叠的蛋白质、细胞内和细胞外聚集的蛋白质、功能缺陷的细胞器和其他有毒大分子的高效清除。这也意味着可选的靶标范围得到充分的扩展。先前的研究已经确定了代谢综合征中的许多致病靶点，但苦于传统的小分子抑制剂无法实现对此类无明显结合口袋靶点的有效结合。随着靶向蛋白降解技术的引入以及更多代谢相关靶点的确证，我们相信以PROTAC为代表的蛋白降解技术将为代谢疾病的治疗研究引入新的活力。