CCR8：Tregs细胞的特异性靶点，催生下一代重磅肿瘤免疫药物！

今年5月份，BMS就CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340启动了一项新的1/2期临床，评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。一时间，CCR8这个曾长时间几乎无人问津的靶点走到了抗肿瘤新药研发的前沿。

继PD-(L)1大获成功之后，肿瘤免疫治疗取得了革命性的成功，但肿瘤组织中浸润了大量的免疫抑制性细胞，使得不同类型肿瘤患者对肿瘤免疫疗法的应答率较低。对于实体瘤治疗而言，为提高治疗效果，最重要的方面是解除肿瘤微环境（TME）对免疫效应细胞的抑制作用。因此，开发出特异性靶向和清除肿瘤组织中浸润的调节性T细胞（Tregs），是突破PD-1局限性的必然方向。

CCR8在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性高表达，是肿瘤部位的Treg细胞的非常好的生物标志物，是极具潜力的肿瘤免疫靶点。开发CCR8靶向性的单克隆抗体药物有望特异性地抑制肿瘤部位的Treg的功能，有助于癌症治疗。临床前多项研究展示了CCR8抗体具有较好的抑制肿瘤生长的活性，且与PD-1/L-1联用具有很好的抗肿瘤协同作用，CCR8特异性的作用机制有望使其催生肿瘤免疫治疗的下一代重磅药物。

CCR8靶点的发光之旅

2020年9月1日，吉利德Gilead宣布以8.05亿美元从Jounce Therapeutics获得CCR8靶向抗体JTX-1811的合作开发权。正因这场不菲协议的达成，Jounce估价飙升了70%。与此同时，CCR8正式步入人们视野。

2020年9月2日，上海和铂医药公司在第16届蛋白质工程峰会（PEGS）以口头汇报的形式，展示其针对CCR8靶点开发的单克隆抗体HBM1022，预期将于2022年提交HBM1022的临床试验申请（IND）申请；

2021年2月，Vaccinex宣布Surface Oncology获得CCR8抗体（SRF114）开发的权益，当月，Surface Oncology的股价大幅上涨。目前，Surface Oncology市值达33亿美元；

2021年2月，安进Amgen以19亿美元收购Five Prime，以扩大肿瘤产品管线，Five Prime的产品就包括CCR8单抗FPA157，预计将在2022年上半年提交IND；

2021年5月，Bristol-Myers Squibb（BMS），启动了一项CCR8靶向单克隆抗体BMS-986340的临床试验，以评估其与O类药物联合治疗多种实体肿瘤的疗效；

2021年8月，南京艾美斐医药宣布，自主研发的靶向CCR8小分子抑制剂（IPG7236）的IND获得FDA批准。今年9月，艾美斐医药完成1亿元A+轮融资，将用于IPG7236的I期临床试验的开展和商业化准备；

有理由相信，国内外生物制药公司对CCR8的关注将持续上升。

CCR8靶点在研项目

截止目前，可查到信息的CCR8靶点在研项目有6个，这跟其研究尚在早期有关。国外药企有吉利德、BMS、Five Prime（已被安进Amgen收购）；国内，和铂医药和艾美斐生物医药已开始布局。此外，通过专利检索得到，国内一家普米斯生物关于CCR8已申请CCR8单抗和CCR8xCTLA-4双抗2个专利。不难看出，CRR8将一个极具潜力的免疫治疗靶点，未来我们或将看到更多的CCR8单抗或双抗的药企玩家。

数据来源于：药渡/丁香园 Insight数据库

关于CCR8

CCR8是趋化因子受体亚家族的成员之一，属于G蛋白偶联受体。人CCL1是CCR8的主要配体，其它配体有CCL8、CCL16和CCL18。CCR8在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性表达，在Th2细胞和肿瘤细胞也均有表达；然而在外周血Treg或正常组织上基本不表达。CCR8的主要作用是参与Tregs和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集。大量研究表明高表达的CCR8与多种癌症相关，包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌、转移性肝癌等。

⊙CCR8+Tregs在TME中的浸润机制

Tregs，即调节性T细胞，是一种特殊的CD4阳性淋巴细胞亚群，具有免疫调节功能，能够抑制过度和不受控制的免疫反应。最重要的是，Tregs通过抑制攻击肿瘤的免疫细胞的免疫反应，在肿瘤免疫逃避中发挥关键作用。

那么，CCR8+Tregs在TME中是如何发挥作用的呢？如下图所示，肿瘤干细胞CAF和TAM分泌CCL1到TME中，与多种细胞上的CCR8结合并激活CCR8。

图1. CCR8-CCL1轴的作用

CCR8-CCL1轴不仅将CCR8+Tregs招募到TME中，如图2，CCR8-CCL1还可诱导对Tregs抑制至关重要的FOXP3和CD39，以及IL-10的上调，这将增强Treg的免疫抑制活性。研究发现，与正常组织中的Tregs相比，CCR8在人类乳腺癌的肿瘤浸润性Tregs中显著上调，表明CCR8是TME中Tregs上的一个有希望的治疗靶点，而不会引起系统性自身免疫。因此，以CCR8为靶点的抗体，清除肿瘤微环境中的Treg细胞，将改善TME的免疫功能。

图2. CCR8+Tregs在TME中的浸润机制

⊙CCR8的最新研究进展

2021年2月，发表在《J Immunother Cancer》上的一项研究发现，CCR8蛋白仅在小鼠和人类肿瘤的高度活化和强烈T细胞抑制性ti-Treg亚群中显著表达，在外周Treg上未发现主要Ccr8阳性。治疗性耗竭CCR8+肿瘤浸润调节性T细胞可诱导抗肿瘤免疫，并与抗PD-1治疗协同作用。

2021年6月，发表在《Cancer Research》上的一项研究发现，用抗CCR8抗体选择性去除调节性T细胞可以作为单一疗法或与其他免疫疗法联合使用来改善抗肿瘤免疫反应。

2021年6月，发表在《Science advances》上的一项研究发现，CAR-T细胞治疗在实体瘤中无效主要是由于肿瘤部位的浸润不良和T细胞抑制，在CAR-T细胞中加入CCR8和DNR可以使它们有效作用于实体瘤。

2021年8月，发表在《Immunology》上的一项研究发现，虽然CCR8在肿瘤内高度抑制性Treg细胞中高表达，但它并不是肿瘤内Treg细胞蓄积和免疫抑制功能所必须的，所以，对于选择性免疫治疗而言，消耗高表达CCR8的Treg细胞比直接阻断CCR8的功能更为有效。

为鼎力协助各药企在CCR8靶点上的研发，华美CUSABIO推出CCR8活性蛋白、单抗、稳转细胞株等系列产品，欢迎联系我们。

Recombinant Human CCR8-VLPs (Active) (CSB-MP004847HU)

CCR8 Monoclonal Antidiv(CSB-RA004847A1HU)

HEK293T/Human CCR8 Stable Cell Line(CSB-SC0003HU)

参考文献

[1] Karin, Nathan. "Chemokines and cancer: new immune checkpoints for cancer therapy. "Current opinion in immunology 51 (2018): 140-145.

[2] Das, Suvendu, et al. "Tumor cell entry into the lymph node is controlled by CCL1 chemokine expressed by lymph node lymphatic sinuses." journal of Experimental Medicine 210.8 (2013): 1509-1528.

[3] Whiteside, Sarah K., et al. "CCR8 marks highly suppressive Treg cells within tumours but is dispensable for their accumulation and suppressive function ." Immunology (2021).

[4] Roose, Heleen, et al. "Investigation of the best therapeutic approach to target CCR8 expressed on tumor regulatory T cells to boost anti-tumor immune responses." (2021): 1732-1732.

[5] Korbecki, Jan, et al. "CC chemokines in a tumor: a review of pro-cancer and anti-cancer properties of receptors CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, and CCR10 ligands." international journal of molecular sciences 21.20 (2020): 7619.

[6] Joseph R, Bryan R, et al. “Fc-Optimized Anti-CCR8 Antidiv Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models.” Cancer Research (2021).

华美生物跨膜蛋白系列产品助力新药开发

跨膜蛋白是目前最主要的药物靶点，占现阶段己知药物靶点的 60%以上，以跨膜蛋白为靶点的创新药研发一直是医药领域的研究热点。由于跨膜蛋白具有疏水亲脂的跨膜域，必须借助细胞膜的磷脂双分子层这一特殊环境来维持正确结构、保持生物活性，同时跨膜次数越多其具有的疏水亲脂跨膜区越多，在宿主细胞中表达水平越低、制备难度越大，因此体外制备有活性的跨膜蛋白是目前公认的技术难题。

具有全长完整结构的多次跨膜蛋白在药物研发中具有重要意义。为助力跨膜蛋白靶点药物的开发，华美生物继2015年开发出表达跨膜蛋白的无细胞表达平台后，又开发出基于哺乳细胞的病毒样颗粒（VLPs）等多个技术平台，已成功制备200余种跨膜蛋白，包含CCR8、CD20、Claudin-18.2等多个热门靶点。

华美CUSABIO所表达的跨膜蛋白产品具有全长、稳定、天然构象、活性高等特点，并经过功能性ELISA/SPR/FACS等多种蛋白应用分析技术验证，可覆盖多个应用场景，强势助力新药开发。

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华美生物全长膜蛋白案例展

已成功开发1-15次跨膜蛋白

▶重组人全长CLDN18.2蛋白-VLPs（4次跨膜）

Claudin 18.2在胃癌（40%-80%）、胰腺癌（50％）、食道癌（30％）和非小细胞肺癌（25％）等多种癌种中广泛表达，在特定癌种如胃癌（东亚国家高发癌种）、胰腺癌等患者中呈高阳性率，使得围绕 Claudin18.2 开发的靶向治疗、肿瘤免疫治疗具有较广的潜在获益人群和较低毒性的特点。

在Claudin18.2抗体类药物的研发过程中，其四个跨膜α螺旋之间有两个结构约束的loop区域，如拿不到完整活性的抗原蛋白用于结合活性分析，无疑会降低结合活性分析方法的稳定程度和准确程度，延缓CMC生产和质量分析的进程。仅21年上半年，国内已有6款Claudin18.2创新药物获批临床，另有多家公司处于临床前研究阶段，Claudin 18.2已成为抗肿瘤药物分子靶点研究热点之一。

华美CUSABIO-哺乳包膜VLPs平台成功开发全长的Claudin-18.2序列未经任何修饰和改造，蛋白已经过多家客户验证有完整的生物活性。

▶重组人全长CD20蛋白-VLPs （4次跨膜）

CD20是淋巴癌、白血病和某些自身免疫等疾病治疗的热门目标靶点，其在免疫治疗领域的应用非常广泛。但因为全长CD20蛋白的表达难度高、活性不稳定等因素，目前市面上少有合适的CD20蛋白用于活性分析。

华美CUSABIO-哺乳包膜VLPs平台成功开发CD20全长膜蛋白，展示了完整生物活性。

▶重组人全长C5AR1蛋白-VLPs（7次跨膜）

C5AR1是一种经典的G蛋白偶联受体，在髓源性抑制细胞（MDSCs）上表达，大量研究表明，靶向此过程可治疗多种相关疾病，包括慢性肾脏疾病，心血管疾病，神经系统疾病，以及癌症等。Nature的一篇文章揭示了新冠肺炎与激活C5a-C5AR1轴的关联性，提供了COVID-19重要的生物标记物和潜在治疗方法。C5AR1作为C5a的受体，多款基于C5AR1的靶向药已处于临床阶段，受到行业青睐。

华美CUSABIO-哺乳包膜VLPs平台成功开发C5AR1全长膜蛋白，展示了完整生物活性。