小细胞肺癌缘何令“英雄尽折腰”？罗氏之后，还有药企在冲锋

日前，罗氏发表了III期SKYSCRAPER-02研究的最新结果。该项研究评估了抗TIGIT抗体tiragolumab联合已获批的PD-L1抑制剂Tecentriq和化疗，作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗方案的疗效。

结果令人大失所望。在490名接受SCLC一线治疗的患者中，无进展生存期（PFS）没有得到明显改善，未达到共同主要终点，而更为雪上加霜的是，总生存期（OS）的数据也不太可能具有统计学意义。

错过两个主要终点，让罗氏试图在SCLC领域“梅开二度”成为泡影——此前，罗氏正是凭借Tecentriq+tiragolumab这对组合，在竞争激烈的非小细胞肺癌（NSCLC）突出重围。

Tecentriq是首个在ES-SCLC领域中展现出生存益处的癌症免疫疗法，联用tiragolumab可同时抑制TIGIT和PD-L1/PD-1通路，能达到1+1>2的抗肿瘤效果。NSCLC上的成功，让罗氏看到了该组合的潜力，但棘手的SCLC领域却不是那么容易挑战成功的。

罗氏的首席执行官Bill Anderson在上月的电话会议中讲道：“即使出现了负面结果，仍然不会削弱我们对于整个计划的信心。”

NSCLC成功在前

2020年的美国临床肿瘤学会（ASCO）癌症会议上，罗氏公布了一项名为CITYSCAPE的II期试验的早期数据。该研究旨在评估Tecentriq和tiragolumab联用，对比Tecentriq单药，作为PD-L1阳性转移性NSCLC患者的一线治疗疗效和安全性。

援引当时的数据，罗氏的该组合疗法可以缩小31%的转移性肺癌患者的肿瘤——这一获益是单独使用Tecentriq的两倍。

同时，根据CITYSCAPE的随访数据，在ITT（intention-to-treat）人群中，联合治疗组达到了两个主要共同终点——客观缓解率 (ORR) 为31.3%（Tecentriq单药治疗为16.2%），PFS有43%的下降，联合治疗组中位PFS为5.4月（Tecentriq单药治疗为3.6月）。

在高水平PD-L1（TPS≥50%）人群中，联合治疗组与Tecentriq单药组的ORR之间，更是达到55.2%比17.2%的差距，联用还把疾病恶化和死亡风险降低了67%。在之后的六个月随访发现，联合治疗组对患者的ORR和PFS的改善持续存在。同时，两组的不良事件发生率相似。

CITYSCAPE II期结果

CITYSCAPEII期结果，令业界对同时阻断TIGIT和PD-L1通路的联合疗法“浮想联翩”。

彼时，罗氏十分看好这一组合，声称其或许是一种解决癌症中未满足需求的新方法——TIGIT和PD-L1通路不同但可互补，tiragolumab在其中可起到免疫放大器的作用，提高PD-L1的响应，协同激活T细胞以及增强NK细胞的抗肿瘤活性。

事实上，PD-(L)1一直存在着低响应问题，其单药有效率仅为20%-30%，其原因是肿瘤不止一种免疫逃逸的途径。因此，解决低响应问题一直是众多药企在寻求PD-1/PD-L1赛道突破的着力点，尤其是在当下明星药物Keytruda和Opdivo牢牢把握市场份额的前提下，后起之秀们看好联合疗法。

罗氏为Tecentriq制定一系列的开发计划，联合tiragolumab就是其中尝试之一。

2021年年初，tiragolumab获得FDA授予突破性药物资格（BTD），用于联合Tecentriq，一线治疗肿瘤呈现PD-L1高表达、无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的NSCLC患者。

SCLC研发遇“冷”背后

根据国家癌症中心发布的最新中国癌症报告，肺癌仍是我国造成死亡率最高的癌症。而放眼全球，肺癌也名列全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤前列。

按照病理来分，肺癌可分为SCLC和NSCLC两种，其中SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的15%-20%。

在SCLC和NSCLC两个领域内，药物研发“受欢迎”的程度可谓是冰火两重天。根据药渡数据库的检索，已获批上市的覆盖NSCLC适应症的药物多达164个；相比之下，SCLC的情况就比较惨淡，获批一线治疗的药物寥寥无几。

获批可用于NSCLC的上市药物

至于在研项目，SCLC更是比NSCLC差了好几个量级。

NSCLC适应症的在研情况

SCLC适应症的在研情况

当然，NSCLC占比肺癌85%的情况，也是导致各个企业扎堆，变相冷落SCLC的原因之一。但两者对比如此悬殊，众多药企挑战失败，更大的问题还在于SCLC的复杂性。

SCLC的生长速度较快，早期便出现广泛的远处转移，可将其分为局限性（LS）SCLC和广泛期（ES）SCLC，约2/3的患者确诊时候已处于ES。

自1980年以来，以铂类为基础的化疗一直是小细胞肺癌的一线标准治疗。SCLC的肿瘤突变负荷（TMB）在所有实体瘤中均处于中高水平，虽然其对铂类药物敏感，客观有效率高，但是很容易产生耐药性问题，使得SCLC更易复发。公开数据显示，SCLC患者的两年的OS率不足5%。

当SCLC复发之后，治疗方案更为有限，在不考虑3、4级的严重不良反应情况下，标准二线化疗的反应率仅为24.3%，反应持续时间（DOR）约为14周。

谁在重燃SCLC的新希望？

SCLC中存在多种免疫细胞浸润，暗示着免疫逃逸和抑制或在SCLC的发生和发展中扮演着重要作用。

免疫疗法为SCLC患者带来新的机遇和希望。而IMpower133和CASPIAN两项研究，更是为SCLC免疫治疗奠定了夯实的基础。

2018年的世界肺癌大会（WCLC）上，罗氏公布了IMpower133的研究结果，与标准化疗相比，Tecentriq联合化疗将中位OS延长了2个月（12.3 vs 10.3个月），降低30%的死亡风险。12个月的OS率，Tecentriq联合组为51.7%，化疗组为38.2%。两组不良反应率相当。

这一结果堪称重磅，打破了SCLC领域近30年的“沉寂”。2019年3月，FDA批准Tecentriq联合卡铂和依托泊苷作为小细胞肺癌的一线治疗。

也正是基于此，罗氏备受鼓舞，希望将这一成功复制到SCLC领域。这次，罗氏在原本的Tecentriq+化疗组合上，再加入tiragolumab。但不幸的是，备受期待的尝试在近期遭遇“滑铁卢”。

冲击SCLC新疗法的路上，罗氏并不孤独。2020年3月，阿斯利康宣布，FDA批准Durvalumab+化疗（铂类联合依托泊苷）可用于ES-SCLC成人患者的一线治疗。该项批准是基于2019年的CASPIAN III期临床试验数据。

在2021年的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上，CASPIAN研究更新了生存期数据：Durvalumab+化疗（铂类联合依托泊苷）的3年OS率达到了17.6%。

另外，在2021年的ASCO大会上，安进还公布了靶向DLL3的双特异性抗体AMG757的I期试验结果。DLL3蛋白在SCLC肿瘤细胞表面高表达，但在正常组织中低表达，而AMG757可与内源性T细胞和SCLC细胞结合，诱导T细胞增殖和连续裂解，随后肿瘤细胞凋亡。

I期数据令人兴奋，ORR达到20%，中位PFS达到8.7个月，具有持久的应答效果，且不良反应可接受。DLL3有望成为治疗SCLC的干预靶点。

此外，Opdivo和Keytruda也进军SCLC领域，作为三线治疗。但是在2021年，BMS和默沙东分别撤回Opdivo、Keytruda用于SCLC的适应症的审批申请。

写意君在3月上旬的时候，曾经报道过赛生药业在SCLC领域的进展。（阅读参考：赛生药业RRx-001进入III期临床，剑指小细胞肺癌铂类耐药难题。）其中，中山大学的张力教授对罗氏的Tecentriq获批评论道：“中位生存期才延长2个月，监管机构还是批了，不仅是美国，中国、欧盟等药监部门都批准Tecentriq的上市。因为我们在SCLC领域，实在是太久没有新的疗法出现了。”

SCLC存在着巨大的未满足的临床需求，因为难，所以每一步都走得艰难，因而每一点进步都是弥足珍贵的。新药探索没有止境，胜败乃兵家常事，挑战SCLC还需更多的努力。

原文参考

1.http://www.fiercebiotech.com/biotech/roches-lung-cancer-gamble-flames-out-tigit-digits-come-short-phase-3

2.http://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-posts-impressive-tigit-combo-lung-cancer-data-as-jefferies-read-blockbuster-sales-tea

3.Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO

4.免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的应用进展

5.生物制品圈：打破30年沉寂，Atezolizumab终结小细胞肺癌一线治疗“药荒时代”

6.药渡数据库

7.同写意：赛生药业RRx-001进入III期临床，剑指小细胞肺癌铂类耐药难题