TYK2 JH2靶点抑制剂研发进展盘点

JAK蛋白家族中的JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域也称为激酶域，JH2为假激酶域。虽然TYK2的JH2结构域与JH1结构域非常相似，并且包含一个与JH1结构域非常相似的ATP结合位点，其中特定的残基差异排除JH2的催化功能。尽管TYK2通过JH2结构域实现变构抑制的具体机制没阐明，但有证据表明与JH2结合的小分子配体稳定了JH2结构域和JH1活性位点之间的自抑制相互作用。这些JH2和JH1之间的相互作用被认为限制了磷转移催化所需要的JH1活性位点的构象迁移率。通过与TYK2的JH2结构域结合抑制TYK2，可以保持对其他JAK家族成员及整个激酶家族的高水平选择性。

今年9月，FDA批准百时美施贵宝（BMS）公司的口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂Deucravacitinib上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者，这是近10年来首次批准中度至重度斑块状银屑病的口服治疗。EvaluatePharma曾预测，Deucravacitinib在2026年的销售额将达到22.1亿美元。

该批准基于关键的3期POETYK PSO-1（NCT03624127）和POETYK PSO-2（NCT03611751）临床试验的结果，这些试验表明，与安慰剂和每日两次Otezla®（阿普斯特）相比，每日一次Sotyktu在1684名18岁及以上的中度至重度斑块状银屑病患者中具有更高的疗效。与安慰剂和Otezla相比，Sotyktu的疗效在16周和24周均得到证实，Sotyktu的反应持续了52周。在POETYK PSO试验中，在第16周，Sotyktu患者最常见的不良反应（≥1%，高于安慰剂）是上呼吸道感染（19.2%），血肌酸磷酸激酶增加（2.7%），单纯疱疹（2.0%），口腔溃疡（1.9%），毛囊炎（1.7%）和痤疮（1.4%）。此外，Sotyktu组2.4%的患者，安慰剂组的3.8%患者和Otezla组5.2%的患者出现导致停药的不良反应。

Nimbus在海报中称，利用597位置的异亮氨酸的差异，阻止了NDI-034858与JAK1的结合，实现了JAK1 JH2和TYK2 JH2的高选择性（Kd选择性比Deucravacitinib高13000倍）。

在一项针对银屑病的I期临床研究中，观察到NDI-034858总体耐受性良好，并且在临床药效方面显示出剂量依赖性趋势。

靶点覆盖方面

在健康志愿者中观察到的NDI-034858的药代动力学特征支持每日一次给药的潜力，给药50 mg时可覆盖IC9024小时，给药5 mg时可覆盖IC50达24小时。

不良反应方面

没有严重不良事件及死亡；皮肤相关不良事件(痤疮样皮炎，丘疹)和阿弗他溃疡在健康受试者中常见，但在银屑病患者中不发生；健康受试者或银屑病患者除一例中度感染外均为轻度感染，没有导致停药的感染事件；3级实验室指标异常包括：非空腹甘油三酯升高(2例患者，5 mg和10 mg组)、CPK升高(1例健康受试者，20mg 重复给药组)、中性粒细胞减少症(1例患者，30mg组)。

药效方面

5、10和30 mg组分别有13%、57%和40%的患者达到PASI 50，而安慰剂组为0%；30 mg组有20%(1/5)的患者达到PASI 75和PASI 90。与安慰剂相比，NDI-034858治疗也提高了sPGA评分，30 mg队列中的一名受试者在第28天达到sPGA为1(疾病最轻)。

来自100多名健康志愿者的I期研究数据（NCT05431634/NCT05330858）显示，ESK-001总体耐受性良好，未观察到严重的不良事件。ESK-001对TYK2表现出选择性，完全和持续的抑制作用，对JAK1 / 2 / 3没有药理学抑制，迄今为止也没有观察到与JAK相关的安全性事件。

目前没有披露ESK-001的结构及临床前表现。

目前VTX958的结构尚未公布，Ventyx同样利用JAK1 JH2 Ile和TYK2 JH2 Val的差异，阻止了VTX958与JAK1 JH1的结合，实现了JAK1和TYK2 JH2 的高选择性（Kd选择性比deucravacitinib高约100倍）。VTX958在细胞水平的选择性也同样优秀。

VTX958的临床1期试验数据展现优异的安全性，以及由IC50与IC90分布结果所展现出色的TYK2抑制性，该研究招募了96名成年健康志愿者。

VTX958在所有剂量组中均具有良好的耐受性。VTX958在SAD部分的所有7个队列和1期试验的MAD部分的所有5个队列中耐受性良好，没有因不良事件而停药。没有报告与药物相关的严重不良事件（SAE）。所有治疗紧急不良事件（TEAEs）均被归类为轻度。未发现剂量限制性毒性，也没有观察到TEAEs频率的剂量依赖性趋势。此外，对血液学参数、脂质/甘油三酯和CPK实验室值没有显著影响。

VTX958在暴露和靶标覆盖方面表现出剂量依赖性增加。在试验的SAD和MAD部分，在所有队列中都观察到暴露的剂量依赖性增加。在试验的MAD部分，VTX958实现了 TYK2 IC50和IC90覆盖时间长达24小时。实现持久的IC90覆盖可能是实现IBD治疗效果的必要条件。

VTX958 具有剂量依赖性药效学作用。在试验的MAD部分，药效学活性是通过体内IFNα激活后对TYK2介导的靶基因的影响以及IFNγ对来自所有给药组的血液样本的离体IL-12/IL-18刺激的反应来测量的。

BMS-986202被证明对其他激酶具有极高的选择性，在包括Jak家族成员在内的273种不同的激酶和假激酶中，对Tyk2 JH2显示出10,000倍的选择性。BMS-986202与JAK1 JH2结合，IC50为7.8 nM，但这种酶结合没有导致任何功能方面的活性。在IL-2刺激的依赖JAK1/3和EPO刺激的JAK2依赖性TF-1细胞实验中，BMS-986202的IC50分别大于12.5 μM和10 μM。在IL-23诱导的棘皮病、抗CD40诱导的结肠炎和自发性狼疮的临床前小鼠模型中，BMS-986202均展现出一定疗效。

在临床前评估中，BGB-23339显示出高度选择性和良好的活性，能够有效抑制白细胞介素（IL）-12、IL-23和1型干扰素（IFN），这些促炎细胞因子在炎症诱导中起关键作用。

ICP-488与Deucravacitinib同为氘代化合物，在JAK家族及全酶谱中的选择性良好，且在IL-23诱导的棘皮病、抗CD40诱导的结肠炎和咪喹莫诱导的银屑病模型的临床前小鼠模型中展现出一定疗效。

• 靶向JH2的TYK2抑制剂可以实现JAK家族乃至整个激酶家族内的高选择性。旨在保持药效的基础上避免JAK1/2/3相关的临床不良反应，对于银屑病的药效和安全性已从Deucravacitinib的表现中获得证实。
• 在临床开发阶段的TYK2 JH2抑制剂至少有七款，都保持与Deucravacitinib相似的TYK2高选择性。差异化主要有两个方面，实现更高的JAK1 JH2/TYK2 JH2选择性以进一步降低临床中的副作用，实现更高效的靶点覆盖（IC50/IC90 coverage）以扩展适应症（如IBD）。
• 国内外对于TYK2 JH2抑制剂的研发热情高涨。经粗略统计，截至今年10月，TYK2 JH2抑制剂相关的专利超过60篇。国内方面，除管线已进入临床阶段的百济神州和诺诚健华，海正、恒瑞、先声、瀚森/豪森、东阳光、正大天晴、齐鲁等大型制药企业均有TYK2 JH2抑制剂的相关产品专利公开。

参考来源

1.Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. Journal of Medicinal Chemistry 2019 62 (20), 8973-8995；

2. Discovery of BMS-986202: A Clinical Tyk2 Inhibitor that Binds to Tyk2 JH2. Journal of Medicinal Chemistry 2021 64 (1), 677-694；