神药丁苯酞的十面埋伏，石药集团能否守住擂台？

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丁苯酞的销售传奇

丁苯酞是继青蒿素和双环醇之后，中国本土第三个自主研发并获批的创新药物，也是心脑血管领域中国第一个拥有自主知识产权的创新药物，同时也是全球唯一一个具有线粒体保护作用的脑微循环重构剂。目前已上市的有软胶囊和氯化钠注射液两个剂型。

1999年，石药集团以当时被视为天价的5000万元，从中国医学科学院买下了丁苯酞的专利。2005年，丁苯酞软胶囊获NMPA批准上市，商品名为恩必普，用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，成为我国心脑血管领域首个1类新药。2010年4月，丁苯酞氯化钠注射液获批上市。丁苯酞自2005年上市以来，由于前期错过医保调整，销售增速较为缓慢。直到2010年，随着丁苯酞软胶囊被加入2009年版国家医保目录，以及丁苯酞氯化钠注射液的成功上市，才迎来市场转折点。

从近年销售数据来看，丁苯酞销售额自2014年跨过10亿元大关后，一路大幅增长至2020年的65亿元，占石药总销售额近1/3的比重，是石药绝对的核心品种。

据国家医保局于2020年12月28日发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》通知，丁苯酞软胶囊及丁苯酞氯化钠注射液的新医保支付标准分别定为每粒人民币3.36元及每支人民币139元，较之前的全国最低售价分别降低55.6%及51.3%，于2021年3月1日生效。销售价格降低幅度虽然很大，但医保谈判的成功有助于其大规模放量，享受过医保红利的石药，应该深喑于此。

图1.石药丁苯酞软胶囊和氯化钠注射液2014年-2020年销售数据

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丁苯酞的竞争态势

经专利检索，丁苯酞并没有化合物专利，其用于急性缺血性脑卒中的适应症专利也已经于2019年到期。为延长其产品的生命周期，石药集团还申请了丁苯酞新适应症、左旋丁苯酞、丁苯酞相关物质制备方法、丁苯酞药物活性组合物以及丁苯酞药物活性组合物用途专利。

关于丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射剂石药集团最新专利公示见图2和图3。从其公示的专利可知，其专利保护期最长至2032年6月。

图2.丁苯酞软胶囊专利声明（来源：中国上市药品专利信息登记平台）

图3.丁苯酞氯化钠注射液专利声明（来源：中国上市药品专利信息登记平台）

嫉羡于丁苯酞可观的销售额，目前国内已有5家药企分别提出了丁苯酞仿制药和改良新药的申报，具体见图4。

目前查询到的最新的专利声明中，尚未有企业对石药的专利提出专利挑战。但是从专利保护的角度看，无论是丁苯酞仿制药还是改良新药的开发，都很难避开石药的专利号“ZL 201210184391.8”，即“一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法”的专利。该专利主要保护的是一种含有丁苯酞和其有关物质的药物活性组合物，以及该药物活性组合物在治疗脑缺血引起的疾病方面的适应症。而这些丁苯酞有关物质无论如何纯化，在终产品中大概率仍然还会存在，无非含量多少的问题，所以从这个角度看该专利很难规避。

图4.丁苯酞注射剂相关申报厂家

面对这些后来者的围攻，石药集团还是感受到了一定的压力，毕竟这是其公司最主要的利润奶牛。

这里还发生过一段有趣的故事。当年丽珠集团按照四类仿制药提起丁苯酞氯化钠注射液上市申请时，石药集团立即向北京知识产权法院发起了对丽珠的诉讼，并提出了其诉讼请求：1、判令丽珠制药立即撤回其在药品评审中心受理号为CYHS1600199的“丁苯酚氯化钠注射液”仿制药的生产注册申请，即立即停止侵犯恩必普公司专利号为ZL02123000.5号发明专利的行为；2、判令丽珠制药在《中国医药报》刊登道歉声明；3、判令丽珠制药赔偿恩必普公司代理费、取证费、公证费等诉讼合理开支共计100万元。这场官司前后经过三个回合的专利诉讼大战，最终仍以石药败诉结局，这个结果也是意料之中的。因为根据《专利法》第六十九条第五项的规定，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。

石药集团不仅遭遇这些仿制产品的围攻，其还受到丁苯酞me-too类创新药的夹击。me-too类化合物结构见图5。

图5.丁苯酞及其me-too产品化合物结构（a.丁苯酞b.羟戊基苯甲酸钾c.布罗佐喷钠）

其中羟戊基苯甲酸钾由中国医学科学院研发，其后续商业化开发被许可给云南昊邦集团。羟戊基苯甲酸钾为丁苯酞的前药，研究发现和丁苯酞相比，其在体内外均能经酶或化学作用转变成丁苯酞而发挥药效（转化率达90%以上）。羟戊基苯甲酸钾化合物及用途专利已于2021年4月到期，但其临床研究并不顺利，目前II期临床试验尚未完成。

布罗佐喷钠为郑州大学研发，2014年以4500万元的价格转让给浙江奥翔药业，这在当时国内还是以仿制药为主角的时代，该消息的发布还曾引起很大轰动。布罗佐喷钠化合物和用途专利有效期至2028年11月，其临床进展也不是很快，当前II期临床试验正在进行中。

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后续展望

综上，虽然当前有数家仿制药企业进入上市冲刺阶段，石药集团还在通过专利壁垒，尽量延长其产品的生命周期。

尽管有两家me-too类产品加入竞争赛道，但天助石药，这两家通过许可获得丁苯酞me-too产品开发的药企都非常缺乏创新药研发和管理经验，与此同时遭遇临床研究审查标准的变化，两个产品的临床研究进展都比较慢，基本上已错过了中国创新药研发的红利期，随着中国创新药审批政策的收紧，这两个产品最终能否顺利推向市场，还要打个大大的问号。

丁苯酞的销售传奇还将持续多久？其后来者是否会对石药发起专利挑战，能否给石药的现有市场格局带来冲击？相信很快就会见分晓！

参考文献：

1.石药集团年度业绩报告

2. 2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途专利

3. 丽珠集团与石药集团的battle