脂类（Lipids）具有丰富多样的生物学功能，既能作为储能物质，又能充当信号分子，还是细胞膜结构的关键成分。最近几十年，始于西方的现代化饮食正在加剧人类的高脂肪摄入倾向，然而脂质对包括癌症在内的多种慢性疾病都具有诱发和促进效应。过量的脂质不仅会导致肥胖等代谢相关疾病，还可以促进肿瘤的发生发展、治疗响应和复发转移。
肿瘤细胞的转移是一个可以大致划分为不同阶段的复杂过程，而癌细胞在转移的不同阶段需要调节其脂质相关的代谢通路和营养结构以适应转移的需要。这些适应性的改变包括：改变脂膜的组成以适应其他微环境，改变脂质相关信号物质以克服细胞死亡机制，促进脂质分解和合成代谢以满足能量需要和氧化应激保护。癌细胞还可以利用脂质代谢，调节基质细胞的状态和免疫细胞的活性，建立肿瘤细胞及微环境，形成治疗抵抗并促进癌症复发。
鉴于此，减少癌细胞可以利用的脂质、利用癌细胞脂质代谢的脆弱点进行代谢干预，或可为癌症的进展、治疗抵抗和转移等难题提供新的治疗机会。
随着全球老龄化的加深，癌症已经成为全人类的第二大死亡原因。据估计，到 2060年癌症可能会成为人类的第一大死亡原因。值得注意的是，每10个癌症相关死亡病例中，就有 9个可归因于转移。癌症转移过程大致包括如下步骤：① 癌细胞离开原发肿瘤部位，② 癌细胞在循环中迁移并逃避免疫监视；③ 癌细胞到达身体的其他部位并建立转移灶。然而，我们目前还不完全清除调控转移过程的具体机制，也缺乏有效的治疗癌症转移的方法。
最近的研究表明，转移性肿瘤基因组与原发肿瘤具有相似的突变景观和驱动基因，并且肿瘤细胞还需要非突变性线索的帮助才能完成转移。而在此过程中，癌细胞的代谢改变在癌细胞的转移过程中起着重要作用。尽管葡萄糖可能是肿瘤快速增殖的主要营养物质，但其他物质也可以促进癌细胞的转移，包括糖酵解代谢产物 (如丙酮酸和乳酸)、氨基酸 (如谷氨酰胺)，特别是脂质。越来越多的证据表明，在癌症发展的不同阶段，脂质代谢呈现出普遍性的增强，不仅为肿瘤细胞提供了特殊的能量来源，还可以触发特定的信号和表观遗传事件，以及有利于转移的膜成分重塑。此外，肿瘤微环境（TME）也是支持肿瘤与其周围细胞之间进行代谢交流的重要因素，肿瘤细胞可以吸收基质细胞释放的脂质，而这反过来又会影响多种免疫细胞的功能。在这里，本文将重点回顾目前已知的研究线索，梳理脂质影响癌细胞转移过程的分子机制和潜在的干预靶点。
肥胖和过度摄入脂肪，都与某些类型的癌症及侵袭转移密切有关，更重要的是，“没有多余的体脂”会降低患癌风险。肥胖也是某些类型癌症发生远处转移、抵抗治疗和死亡的独立危险因素。尤其令人担忧的是，工业化国家中约有 25% 的成年人被临床诊断为肥胖，而 60% 的成年人被诊断为超重，未来的情况可能还会更加糟糕。有趣的是，与正常体重的人相比，肥胖者在罹患某些肿瘤类型（如黑色素瘤）后的存活率更高。然而，这一悖论可能取决于患者的组织学、阶段、治疗和性别等因素造成的取样混乱。动物模型中的证据表明，HFDs 可以改变健康组织的新陈代谢和细胞状态，并使人们更易发生癌症。例如，在小鼠中 HFD 诱导的肥胖增加了肠道祖/干细胞 (LGR5+) 的数量，这些细胞具有更类似干细胞的命运。它们还可以通过激活普遍存在的脂质配体转录因子PPAR-δ，并最终与其他 PPAR 同型（如PPAR-α、PPAR-γ）一起增强脂肪酸氧化（FAO），进而提高肿瘤发生的可能性。在对乳腺癌的组织学比较中，乳腺组织的脂质代谢改变增加了乳腺癌发生的风险，其中上皮细胞中脂质转运体（CD36和AQP7）、脂质分解（LIPE）和脂质解毒（AKR1C1）相关的蛋白发生上调，与脂肪组织的相互作用也增加，而活化的自然杀手（NK）细胞和淋巴细胞则减少。换句话说，这些组织已经"准备好"接受 HFD 的刺激。在小鼠模型中，即使是在短期的过量脂肪消耗，也会增强肝细胞的葡萄糖代谢，并改变其脂质组成，进而使肝脏更容易发生癌症。事实上，在 HFD 中观察到的非癌变肝细胞的代谢改变类似于肝癌细胞的特征。所有这些结果都表明，在非癌变组织中，过量的脂肪消耗对脂质代谢的早期激活，将有利于肿瘤的发生。而且，类似的现象也可能发生在肿瘤转移的继发部位。
在摄入 HFD 食物后，血液循环中脂肪浓度的急剧增加，会削弱免疫监测并促进肿瘤进展。例如，HFD 小鼠的 NK 细胞对黑色素瘤的反应受损，其穿孔素和诱导凋亡颗粒酶的产生均减少，PPAR-α/δ 驱动 NK 细胞中脂质积累，脂质积累抑制了mTOR 介导的糖酵解，而这是维持 NK 细胞功能的主要能量途径。同样的，HFD 诱导的肥胖通过减少颗粒酶和细胞因子 (IFN-γ、TNF-α) 的产生，导致 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的耗竭，并最终加速结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。HFD 还可以通过抑制氨基酸代谢，抑制肥胖小鼠的 TILs 功能，从而增加癌症负担。有趣的是，这种对 TIL 功能的损害可以通过减肥被部分恢复。HFDs 也会改变 TME 的脂质组成，通过上调脂质吸收和氧化使肿瘤细胞能力代谢变得更有效率，同时还限制 CD8+ T 细胞的营养来源而损害其功能。HFD 介导的代谢重编程受到肿瘤细胞中的缺氧因子 PHD3 的调控，而在肥胖小鼠中阻止这种代谢重编程可以提高抗肿瘤免疫。HFD 还通过抑制自噬而损害 CD4+ T 细胞的活性。在肾脏、口腔和乳腺癌等多个肿瘤模型中，HFD 诱导的肥胖都可增加循环中骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）的数量和它们在 TME 中的积累，通过抑制肿瘤反应性 T 细胞和增强肿瘤对免疫治疗的耐药性，从而促进肿瘤生长和自发转移。HFD 还可通过促进细胞内的脂质积累，导致树突状细胞（DC) 的功能障碍，而众所周知 DC 在肿瘤免疫反应的启动和维持中均发挥着重要作用。此外，由 HFD 诱导的肥胖引起的慢性炎症，可在乳腺癌小鼠模型中诱导肺中性粒细胞聚集，并促进乳腺癌的肺转移，而这种现象也可以通过减肥而减轻。过度的脂质消耗除了会产生有利于肿瘤生长和转移的免疫抑制性 TME 之外，还会促进循环癌细胞从血液外渗到其他器官。例如，在 HFD 肥胖小鼠模型中，中性粒细胞介导的细胞外 DNA 陷阱（NETs）和氧化物簇的产生，促进循环中的乳腺癌细胞向肺组织的外渗，最终导致内皮连接断裂和血管完整性破缺。更重要的是，在临床前肥胖模型中，通过增强抗氧化反应、减少活性氧簇（ROS）的产生、抑制细胞外 DNA 陷阱（NETs），这种效应是可被逆转的。
尽管 HFDs 和脂肪积累的影响与原发肿瘤的进展密切相关，但 HFD 对肿瘤复发和转移也非常重要。研究发现，低脂肪饮食可以提高乳腺癌患者的生存率，但对乳腺癌的发病率没有显著影响。当肿瘤发生转移或对治疗产生耐药性时，肿瘤细胞会增强自身的脂质吸收、脂质氧化和脂质合成机制，而过度的脂肪消耗可以进一步强化这些机制。在口腔癌模型小鼠种，喂食 HFD 会促进原发肿瘤部位出现更多的转移启动细胞，表达更高水平的脂质受体 CD36 和脂代谢相关基因，而与喂食对照饲料的同类型模型小鼠相比，小鼠将产生更多和更大的淋巴结及肺转移灶。在结直肠癌小鼠模型中，HFD 激活由 PPAR-δ 介导的脂质分解代谢转录程序，进而增强了干细胞促进转录因子 Nanog 的表达，并最终由于原发肿瘤内转移启动细胞的增加而诱导肝转移灶的形成。同样地，依赖固醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 的脂肪合成程序异常激活，也可以促进前列腺癌的转移。HFD 诱导的肥胖还通过上调双酰基甘油酰基转移酶2 (DGAT2) 促进胃癌的腹膜和肺转移，而DGAT2 是一种负责三酰基甘油 (TAG) 合成和脂滴扩张的脂肪生成的关键酶。更重要的是，通过沉默 SREBP 或 DGAT2 减少脂肪生成，可以降低癌细胞增殖并激活凋亡机制，从而减少转移灶的形成。此外，HFDs 还可以通过增强炎性和促纤维化脂肪因子 PAI-1 的表达来促进癌症侵袭和转移。同样地，长期食用 HFD 会改变炎症、血管生成和细胞增殖相关基因的表达，促进结肠癌小鼠模型和乳腺癌小鼠模型的肺转移。而 HFDs 在前列腺癌模型中可以过度激活 MYC 等其他转录程序，因为这有利于 MYC 靶基因启动子区域的表观遗传修饰，促进肿瘤负担和转移。因此，HFDs 似乎通过增加循环脂肪和提高肿瘤细胞的脂肪可用性，来促进癌症进展和转移，而这一现象与肿瘤细胞的脂质组成的改变、肿瘤血管化和炎症信号直接相关。有趣的是，短期 HFD 饮食可以通过刺激脂肪组织巨噬细胞的激活和 CD4+ 和 CD8+ T 细胞向内脏脂肪的募集，并最终降低转移的风险。尽管这似乎与普遍接受的 HFD 导致癌症促进的观点并不一致，不过 HFD 饮食的时间窗口可能是产生这种差异的关键因素。在乳腺癌小鼠模型中，禁食可以缓解 HFDs 的促肿瘤作用，这一现象支持肥胖是 HFD 依赖性肿瘤恶化的必要条件。此外，在结直肠癌小鼠模型中，短期服用含有极端脂肪与碳水化合物比例的生酮饮食可以减轻肿瘤负担，而在胰腺癌和肺癌模型中却并非如此。从这个意义上说，以 HFD 为食的转基因小鼠在增重或沉积脂肪方面存在困难，但并未表现出启动结肠癌起始和进展的表观遗传重编程。此外，最近还有研究发现，给荷瘤小鼠喂食富含棕榈酸的 HFD，也会通过维持转移进展的表观遗传记忆，增加口腔癌和黑色素瘤细胞的侵袭性和转移能力。总的来说，HFDs 可以通过增加脂质的可用性和改变全身和肿瘤内脂质稳态来增强癌细胞的转移能力，从而减少免疫监视 (表1)。然而，饮食中大量脂肪的存在本身并不是诱导转移的唯一相关因素；相反，应该考虑许多因素，包括体重、脂肪沉积的变化、脂肪类型、其他膳食成分的比例、食物摄入量和喂养时间。这些例外情况(即“肥胖悖论”)可能与肥胖患者恶病质发生率较低、作为激活免疫细胞库的脂肪组织增加促进抗肿瘤免疫反应、更好的免疫治疗倾向和较低的化疗毒性作用有关。这一发现强调了根据特定癌症类型和阶段调整饮食干预的必要性。
主要的脂类包括：磷脂、鞘脂、甘油三酯(脂肪和油)、脂肪酸(FAs)和甾醇。磷脂和鞘磷脂是细胞膜脂质双分子层的主要成分，但也可与其他脂质共同作为信号分子发挥作用 (如前列腺素、神经酰胺；以及在转移过程中作为脂质信号)。甘油三酯是我们体内的重要能量储存物质，由 FAs 和甘油或鞘氨醇分子组成。胆固醇是动物体内最重要的甾醇形式，胆固醇除了作为细胞膜的重要成分，还是一种全身性的信号分子，包括多种激素和维生素的前体。循环中 FAs 和胆固醇水平的增加，是肥胖发生的重要标志，并且两者都与癌症患者的较差预后相关。因此，FAs 和胆固醇可能介导了肥胖以及 HFDs 诱导的部分促转移效应 (表1)。
人体内的胆固醇主要有两个来源：饮食摄入和甲羟丙酸途径的生物合成。临床和实验研究表明，胆固醇不仅通过激活 Hedgehog 和 mTORC1 信号通路在癌症发展中发挥着重要作用，还可以通过促进上皮-间质转化 (EMT)增加肿瘤的侵袭性。铁死亡是一种依赖铁元素的程序性细胞死亡，其特征是膜上脂质过氧化物的积累。在乳腺癌模型中，胆固醇可能通过抑制免疫细胞的作用或通过增强转移细胞对铁死亡的抵抗而促进肿瘤转移，这些发现支持在乳腺癌和前列腺癌中观察到的胆固醇水平与转移发生率之间的正相关。有趣的是，胆固醇促进乳腺癌转移作用需要将其转化为 27-羟基胆固醇，而 27-羟基胆固醇可作为雌激素和肝脏 X 受体的配体，通过使用细胞色素 P450 氧化酶 CYP27A1 抑制剂阻断这种转化，可以减弱胆固醇对肿瘤病理的影响。另一方面，其他胆固醇衍生物也可以抑制乳腺癌，而提高这些类型胆固醇的水平可以通过改变膜流动性防止乳腺癌细胞转移表型。因此，尽管胆固醇促进转移的机制尚不完全清楚，但研究者已经在测试阻断胆固醇合成 (他汀类药物) 或螯合膜胆固醇，建立干预脂质转运信号的抗胆固醇疗法以预防癌症进展与转移，并且已经取得了一些成功的数据。他汀类药物抑制胆固醇合成的限速酶 HMGCR，并在抑制肿瘤生长和转移能力方面的临床前研究中显示出有希望的结果，有希望使耐药性癌细胞对不同化疗方法重获敏感性。
非必需脂肪酸（FAs）构成了我们体内的大部分 FAs，通常根据其饱和度分为饱和 FAs (SFAs)和不饱和 FAs。FA 的生物合成发生在细胞质中，主要由 FA 合成酶 (FASN)催化。FASN 是一种多功能酶，催化乙酰辅酶 A 转化为16碳 SFA 棕榈酸，FASN 的过表达和过活化常与恶性细胞和癌症进展相关。棕榈酸 (16:0) 可在 FA 延长酶 (ELOVLs) 的作用下延长到硬脂酸 (18:0) 和更长的 FAs，而且 ELOVLs 的过表达也与癌症进展有关。SFAs 可占动物组织 FA 总量的 30%-40% ，其中棕榈酸含量最多(15%-25%)，其次是硬脂酸(10%-20%)。合成的 FAs 可通过 β-氧化途径分解产生能量，或者与磷脂结合并分布到细胞膜或甘油三酯中，储存在脂滴中作为能量脂肪仓库。
不同的不饱和度，可以赋予 FAs 截然不同的生物学特性。例如，棕榈酸增加细胞内二酰基甘油和神经酰胺的水平，具有促炎和脂毒作用，可导致胰岛素抵抗和内质网应激，并刺激线粒体氧化呼吸，诱产生导更多的 ROS。相比之下，油酸大多以 TAG 的形式储存在脂滴中，通常毒性较小，并具有抗炎特性，对 FA 转运蛋白 CD36 的结合亲和力较低。此外，脂膜的 FA 成分使其或多或少具有流动性：含有短或不饱和和紊乱的脂质 (如PUFAs) 的区域具有更多的流动性，而充满饱和磷脂、鞘脂和胆固醇的紧密包装区域，则具有更小的流动性，并允许不同蛋白质的共定位，从而成为细胞信号的转导枢纽——脂筏（Lipid Raft）。由于饱和脂肪和胆固醇含量较低，高度迁移的细胞往往显示更多的液体膜，这有利于癌细胞发生 EMT 及其与血管内外的分离。相反，具有较高的膜刚性的癌细胞则不太容易受到化疗药物或铁性机制诱导的氧化应激的影响，因为它们含有较少的可被靶向的过氧化双键。总之，这些差异影响了不同 FAs 对癌细胞的作用。
大多数脂肪酸可以在我们的身体中合成，不过有两种脂肪酸必须通过饮食才能获得：α-亚麻酸 (ALA，一种 omega-3 脂肪酸)和亚油酸 (一种 omega-6 脂肪酸)。ALA 和亚油酸都是多不饱和脂肪酸（PUFAs），它们既可以直接作为信号分子发挥作用，也可以作为前体分子生成其他 omega-3 和 omega-6 型 PUFAs，而这些衍生 PUFAs 也可以参与细胞信号传递，或成为细胞膜的组成部分。Omega-3 PUFAs 被广泛认为具有抗炎特性，而 omega-6 PUFAs 则是促炎分子的前体。这些促炎和抗炎机制，虽然主要分别与促癌和抑癌作用相关，但有时候也存在例外。此外，与摄入 omega-3 脂肪酸相关的癌症风险的降低，可能不仅限于其抗炎能力，还在于其可以调节脂质代谢控制相关基因的表达，如 SREBP1 和 PPAR-α 。比如，与非转移性结直肠癌患者相比，转移性结直肠癌患者的原发性肿瘤中 omega-6 PUFAs 水平显著升高，而 omega-3 PUFAs 的水平则较低。然而，我们关于必需 FAs 对肿瘤生长和转移的影响的信息积累还很少， 并且不同研究关于饮食中 PUFAs 与癌症之间关系也常常不一致。例如，在乳腺癌小鼠模型中，富含 ALA 的饮食可以通过增加 T 淋巴细胞浸润和减少雌激素受体表达和细胞增殖来抑制肿瘤生长和转移。相比之下，ALA (单独使用或与 LA 联合使用) 也被证明会增加胰腺癌的肝转移，并与肝脂质的过氧化增加有关。尽管饮食中的亚油酸可以通过激活 MAPK 信号和通过环氧合酶代谢产生前列腺素来刺激胃癌细胞的侵袭和腹膜转移，但在口腔癌模型中亚油酸却不会促进口腔癌细胞的转移。因此，要想建立基于必需 FAs 的饮食干预抗转移策略，我们需要仔细评估并优化饮食中 omega-3 和 omega-6 的比例。
大多数 FAs 含有由偶数个碳原子组成的碳链，而奇数碳原子链的 FAs 在动物中则非常罕见，主要发现于反刍动物的脂肪和奶水中。当丙酰辅酶A 而替代乙酰辅酶A 被用作 FAs 的生物合成的起始底物时，奇链 FA 就会产生。但与偶链 FAs 相比，奇链 FA 并不是 FAO 酶的首选底物。不过，目前还很少有研究关注这些奇链 FAs 在癌症中的作用，尽管有证据提示它们可能具有抗癌特性，并可通过抑制促炎信号和诱导凋亡来抑制癌细胞的干性。另一方面，醋酸酯等短链 FAs (<5个碳)，主要由肠道菌群产生并具有抗炎特性。尽管现有的信息很少，但短链 FAs 似乎对抗肿瘤的保护作用，尤其是在结直肠癌中，但是，它们也可以限制机体对癌症的免疫反应。
癌细胞可以利用脂质代谢促进转移级联的不同步骤，从转移起始细胞的产生-进入循环系统-到转移灶的生长。接下来，我们将介绍关于癌症转移过程中脂质代谢途径改变的最新发现，并探讨潜在治疗靶点及策略 (图1；表2)。
▲ 图1. 与转移相关的主要脂质代谢途径
FA 摄取的增强似乎是癌细胞播散转移和治疗抵抗的通用机制，而 CD36 则是该过程的主要受体之一。CD36 是一种清道夫受体，可以结合并内化多种底物，包括：长链 FAs、氧氧低密度脂蛋白 (LDLs)、血栓反应蛋白-1和病原体相关分子等。患者样本中的 CD36 的表达通常与预后不良和转移进展相关，但也有一些例外情况。有研究发现，转移性起始细胞的特征是其质膜中存在干细胞标记物 CD44 和 CD36 受体（CD44+ CD36+）。在转移起始细胞中，CD36 的主要功能包括内化长链 FAs，并增强癌细胞的转移能力。事实上，CD36 可以促进 MYC 的核定位，并通过 GSK-3β/β-catenin 通路激活 EMT 程序，进而维持 CD36 的正反馈循环。另一方面，通过化学药物抑制 CD36 及其通过基因操纵沉默或缺失 CD36，不仅可以逆转肿瘤细胞的 EMT 表型和侵袭表型，还可以减少前列腺癌小鼠模型中的致癌信号脂质和肿瘤进展。此外，在口腔癌或结直肠癌的免疫缺陷模型中，通过 CD36 阻断脂质摄取可以抑制转移灶的形成或转移负荷的减小。因此，抗癌治疗和 CD36 抑制的联合可能是一种新的癌症治疗策略，有望提高一线治疗的疗效。事实上，靶向 CD36 可使耐药癌细胞对免疫和化疗重获敏感性。
肿瘤细胞还可以增加表面其他脂质转运蛋白的表达来增加细胞内脂质利用率，如 FA 转运蛋白 (FATP)1 或 FATP2 ，从而促进癌症进展和增强治疗抵抗。同样，肿瘤细胞还可以过表达参与细胞内外脂质运输的 FA 结合蛋白 (如 FABP4)，进而促进肿瘤生长、促进癌细胞转移和化疗抵抗。总之，考虑到 FA 摄取和脂质转运蛋白在癌症进展和治疗抵抗中的重要性，它们可能是有前景的治疗靶点。此外，FA 样前药的设计也可能是一种有效的干预策略，有望促进药物特别进入细胞并降低药物的毒性。不过这些药物还是应该谨慎使用，因为心脏等组织主要以 FAs 作为供能物质。
脂质摄取上调的细胞通常表现为脂质氧化（FAO）的增强。FAO 主要发生在线粒体中，FAs 通过 β-氧化途径进行分解，不仅为癌细胞提供燃料，而且在癌症扩散过程中产生对抗氧化应激所需的还原性物质。CPT1A 是 β-氧化的限速酶，调节 FAs 进入线粒体，其激活可增强 EMT 和干性标记物的表达，促进胃癌和肝癌等癌细胞的侵袭和转移能力。通过 PPAR-α 转录程序下游 CPT1A 上调激活 FAO，也可能通过干性诱导促进癌症的化疗耐药性。此外，转移到淋巴结的癌细胞通过激活 yes1 相关蛋白 (YAP1) 转录因子驱动的信号通路，将其代谢转向 FAO，以适应淋巴结的脂肪环境。因此，可以通过靶向 CPT1A 来抑制 FAO，进而遏制癌症进展和转移。此外，ACSL 酶负责在代谢前将 FAs 转化为酰基辅酶A 的活性形式，ACSL 的沉默也会降低癌细胞的肿瘤发生和转移能力，正如 ACSL1 和 ACSL3。然而，靶向 FAO 可能并不足以阻止癌症进展，因为肿瘤细胞可以通过上调糖酵解来克服我们对 FAO 的抑制。
脂质摄取和分解代谢基因主要受 PPAR 转录因子家族 (尤其是 α和 γ形式) 的调控，其过表达是一种预后不良因子。PPAR 主要促进癌症转移，尽管存在一些例外。因此，PPAR 抑制剂是治疗转移性癌症的潜在候选药物。
FA 合成的加剧在侵袭性癌症中是一种促进增殖细胞膜形成的机制，可以调节膜的组成和产生脂肪的存储。例如，通过 FASN 在宫颈癌细胞中诱导脂肪从头生成与淋巴结转移相关，并可在体外诱导迁移和侵袭。FASN 和脂质代谢的上调也与肝内胆管癌的侵袭性相关。有趣的是，为了在新的生态位中增殖，转移细胞可能需要增强脂质生物合成，正如在人类 HER2 阳性乳腺癌细胞中观察到的那样，当在大脑中生长时，FASN 表达增加，但在其他器官中不增加，使它们能够补偿脂质营养物质可用性的减少。值得注意的是，FASN 抑制可导致 CD36 上调作为一种代偿机制，反之亦然；因此，可能需要联合抑制 FASN 和 CD36 来克服这种阻力。事实上，脂质摄取和合成途径的双重靶向作用，可能会比单一治疗更能抑制前列腺癌类器官的增殖。
脂质合成中的速率限制酶 ACLY 和 ACC 的活性也与癌细胞的转移能力有关，它们分别负责利用 TCA 循环的中间产物生成乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A。ACLY 是一种脂质合成的关键酶，可将过量的糖酵解通量导向肿瘤生长和分化的脂质合成，而整合素 ITGA2、 IGF-1和 β-连环蛋白信号通路下游的 ACLY 过表达也有利于多种癌症模型的干性和转移。侵袭性前列腺肿瘤细胞还表现出一种由 ACC 和 FASN 介导的脂肪生成表型，该表型增加了细胞中的饱和脂质水平，导致质膜中 PUFA 磷脂比例的整体下降，从而使癌细胞对脂质过氧化和铁死亡不敏感。然而，使用 ACC 作为治疗靶点时必须谨慎，因为磷酸化介导的 ACC1 失活可以通过增加细胞内乙酰辅酶A 和 EMT 激活物的蛋白质乙酰化水平，从而使乳腺癌细胞成为侵袭性表型，并促进癌细胞的转移和肿瘤的复发。
癌细胞提升了将新合成的脂质储存为脂滴的能力，以作为能量物质为癌细胞的扩散供能，以及支持抗氧化应激。事实上，双酰基甘油酰基转移酶 (DGATs) 催化甘油三酯合成并促进脂滴的扩张，上调 DGATs 可诱导胃癌的腹膜和肺转移，而沉默 DGATs 则可阻止脂滴的形成，并可通过诱导失巢凋亡或铁死亡杀死癌症，从而抑制癌细胞的转移。此外，促进脂滴形成的其他机制，如 LPCAT2 的过表达，也可以增强结直肠癌的化疗抵抗。
SREBP1 是脂肪生成的主要转录调控因子，在许多癌症类型中都过表达，其激活增加了主要脂肪生成基因 (如FASN、ACLY、ACC和SCD1) 的表达，并促进了癌细胞的增殖、迁移、侵袭和转移，以及化疗耐药性。因此，SREBP1 除了用作预后标记外，也可能作为代谢性疾病治疗癌症的潜在治疗靶点。
脂质代谢可通过调节膜通透性和激活不同的酶促进细胞凋亡，但其他的程序性细胞死亡机制也与脂质代谢密切相关，例如铁死亡（Ferroptosis）。铁死亡是由铁依赖的膜脂过氧化作用驱动的一种程序性死亡机制，其中的脂质主要是指 PUFAs，因为 SFAs 和 MUFAs 不受脂质过氧化作用的影响。过氧化铁相关的脂质过氧化始于细胞中，在磷脂 (PLH) 的 PUFA 部分的两个碳碳双键之间去除一个氢原子，这就产生了磷脂自由基 (PL•)。在氧存在的情况下，磷脂自由基很容易转化为磷脂过氧自由基 (PLOO•)。脂质过氧化物自由基可以从另一个 PUFA 中提取一个氢原子，生成磷脂过氧化氢 (PLOOH)，从而传递脂质的过氧化状态。如果未被 GPX4 转化为醇 (PLOH)， PLOOH 和脂质自由基会与膜中的其他 PUFAs 发生反应，并产生连锁反应导致膜完整性的破坏。这种类型的死亡是在富含铁的环境中触发的，癌细胞需要调节它们的膜脂成分从而得以存活。有趣的是，黑色素瘤细胞在进入血液之前通过淋巴系统传播时，对铁死亡并不敏感，这是因为此时癌细胞主要从淋巴环境中吸收 MUFAs 并将其整合到细胞膜。另一方面，某些淋巴瘤通过积累角鲨烯 (一种胆固醇合成的中间代谢物) 来获得对上铁死亡的保护。这种多不饱和脂质的积累似乎可以保护膜 PUFAs 免受脂质过氧化，不过其中的具体机制仍有待阐明。
总之，靶向与铁死亡相关的脂质代谢通路已经成为一类备受瞩目的治疗靶点。事实上，GPX4 基因缺失已被证明可以导致肿瘤消退，并显著降低黑色素瘤临床前模型的转移发生率。此外，产生治疗抵抗的间充质样癌细胞会上调 GPX4，应对其质膜中 PUFAs 比例的增加，这也是其发生 EMT 转变的结果之一。因此，虽然可以使用替代机制来应对 GPX4 抑制后的脂质过氧化，但可以利用增加饮食中 PUFAs 的量来提高癌细胞对铁下垂症的敏感性。
除了代谢和结构功能外，脂质还充当细胞内和细胞间信号分子。例如，膜磷脂通过磷脂酶的作用被分解成脂质介质 (如二酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂酸和花生四烯酸)，其中花生四烯酸等脂质还可分别通过环加氧酶途径和脂加氧酶途径进一步转化为前列腺素和白三烯 (图2A)。这些生物活性脂类可由癌细胞分泌，并作为自分泌或旁分泌介质调节多种细胞过程，包括增殖、迁移、侵袭和血管生成，从而促进肿瘤的发生和转移。例如，溶血磷脂酸和前列腺素会增强血管生成细胞因子和血管内皮生长因子 (VEGF) 的分泌并促进血管生成。这些生物活性脂质介质，特别是前列腺素，还可以促进慢性炎症而刺激肿瘤进展，并影响基质细胞中的免疫细胞组分并促进癌细胞的免疫逃逸。另一方面，癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 可以分泌溶血磷脂酰胆碱，癌细胞可将其转化为溶血磷脂酸，通过激活 AKT 信号促进自身的增殖和迁移。另一方面，膜鞘脂也可以作为生物活性化合物在癌症调控中发挥重要意义，比如神经酰胺和鞘甘氨酸-1-磷酸，就分别具有抗增殖和促生存的作用。
▲ 图2. 脂质信号在肿瘤进展中的作用
脂质还可以作为细胞内信号的调制器，通过翻译后结合到蛋白质并修改其功能。比如，棕榈酰化是蛋白质常见的脂类修饰。棕榈酰化一般是指棕榈酸部分与蛋白质特定氨基酸侧链的共价结合，但蛋白质也可以被其他长链 SFAs (如肉豆蔻酸酯)、较短或不饱和的 FAs 和戊烯基(法酰基化和香叶酰香叶酰化) 修饰。蛋白质棕榈酰化主要以半胱氨酸残基 S-棕榈酰化的形式发生，在 DHHC 酰基转移酶蛋白家族 (包含一个DHHC结构域) 催化下，通过硫酯键在半胱氨酸残基上发生棕榈酰化修饰。值得一提的是，S-棕榈酰化是已知的唯一一种可逆的蛋白质脂质修饰，可通过酰基硫酯酶的作用进行去棕榈酰化。最近的研究表明，在 299个已验证的癌症驱动蛋白中约有 25%可以被 S-棕榈酰化，许多依赖于 S-棕榈酰化的过程也与癌症进展有关。棕榈酰化在许多已知的致癌信号通路中起着重要作用，例如Ras、表皮生长因子(EGF)、 Wnt 和 Hippo 信号通路。例如，GTPase 的 Ras 家族可以发生 S-棕榈酰化，抑制致癌性 NRAS-G12D 突变体 Cys181 的 S-棕榈酰化可诱导突变 NRAS 错定位并抑制下游信号传导，阻碍疾病发展并延长白血病动物的预期寿命 (图2B)。反过来， EGFR 的 S-棕榈酰化可以增强其不依赖于配体的同型二聚体和激活，该过程似乎依赖于 FASN 活性，并可以将 EGFR 重新定位到细胞核以获得化疗抗性。然而，也有证据表明，EGFR 的 S-棕榈酰化阻止其自磷酸化，从而引发其内化和信号级联的终止。在 Wnt 信号通路中，Wnt5a 信号可以通过 APT1 硫酯酶和黑色素瘤细胞特异性粘附分子的脱棕榈酰化来控制细胞的极性。当 Wnt5a 与其受体结合后，APT1 与 DVL2 的抑制相互作用被抑制，从而增强 APT1 硫酯酶的活性。这触发了黑色素瘤细胞粘附分子 (MCAM) 的特异性去棕榈酰化，但不会触发其他棕榈酰化蛋白。脱棕榈酰化的 MCAM 将失去质膜定位并诱导细胞入侵。最近的研究表明，S-棕榈酰化是转录增强相关结构域 (TEAD) 发挥激活作用所必需的，这种棕榈酰化是有如下三种主要作用：(1) 参与细胞增殖和存活的多个基因的上调，(2) Hippo 途径 YAP 和 TAZ 效应子的下游，(3) 是肿瘤生长所必需的。另一方面，S-棕榈酰化也可以调节肿瘤抑制因子的活性，包括 SCRIB 和 p53。为了使 SCRIB 在细胞连接处正确定位和发挥功能，它必须在两个不同的半胱氨酸上被 DHHC7 S-棕榈酰化。除非两个位点都棕榈酰化，否则 SCRIB 就会错定位到细胞质，进而导致细胞极性的丧失，以及 PI3K/AKT、MAPK 或 YAP 等通路的过度激活，最终增加恶变细胞的恶性程度。SCRIB 的棕榈酰化状态在乳腺癌中尤其值得关注，乳腺癌中 ZDHHC7 的表达通常发生丢失，而 APT2 (SCRIB 的一种特异性硫酯酶) 则趋于上调，这凸显了SCRIB 的 S-棕榈酰化的抗肿瘤功能。同样，DHHC1 在几个 Cys 残基上对 p53 的 S-棕榈酰化是 p53 随后发生磷酸化及核易位的基础，因此棕榈酰化是 p53 发挥功能和抑制肿瘤生长的基础 (图2B)。此外，在含有野生型 p53 的癌细胞中，棕榈酰化的肿瘤抑制因子将 DNMT3A 诱导到 ZDHHC1 启动子上建立其启动子的高甲基化，产生负反馈循环。最后，去棕榈酰化酶 ABHD17A 被确定为小鼠肺转移微环境中的主要肿瘤抑制机制之一，ABHD17A 最近被发现参与了 N-Ras 棕榈酰化循环的调节，而这是 N-Ras 信号通路和癌症进展所必需的。
因此，蛋白质脂化是细胞信号转导和癌症进展的重要翻译后修饰，它可以将细胞代谢的输出与蛋白质功能的调节联系起来。从这个意义上说，细胞内脂质代谢物浓度的变化会对蛋白质的脂化机制产生强烈的影响。例如，在体内 (通过HFD) 或体外 (通过添加到细胞培养基中) 过量的棕榈酸可以促进某些蛋白质的 S-棕榈酰化。然而，如果细胞没有足够的棕榈酸，它们仍然可以通过 FASN 上调合成棕榈酸。因此，抑蛋白质的 S-棕榈酰化可以与目前的治疗癌症的疗法发挥协同作用。在某些类型的癌症中，酪氨酸激酶抑制剂与 2-溴棕榈酸盐广泛抑制 DHHC 或与蓝藻素抑制 FA 和类固醇合成已被证明可以协同起效，增强 EGFR 的抑制作用。与单独使用酪氨酸激酶抑制剂相比，合用组细胞的死亡比例增加了一倍。最后，如果靶向参与免疫抑制机制的蛋白质的脂质修饰，如抑制 PD-L1 的蛋白质 S-棕榈酰化，也可以促进机体对肿瘤的免疫反应。然而，我们还需要进一步的研究来阐明蛋白质 S-棕榈酰化在癌症中的作用程度，以及它是否可以被调节用于治疗目的。
上面已经讨论了 HFDs 如何增加全身和肿瘤内的脂质水平，从而影响基质细胞的功能。然而，癌细胞本身也可以改变 TME 的代谢组成，包括劫持基质细胞的功能。除了肿瘤细胞分泌的信号分子外，肿瘤细胞的代谢还可能在 TME 内产生特定的环境条件 (例如，酸中毒、缺氧和血脂异常)，从而将基质细胞的生理活性转换为致瘤表型，如下图所述 (图3)。
▲ 图3. 脂质对肿瘤微环境（TME）的影响
某些肿瘤细胞优先在富含脂肪的组织中发生扩散，例如，白血病干细胞可以侵入肝脏，通过上调 LIPG 脂肪酶和 PUFA 代谢，促进肝细胞中的脂肪分解和化疗降解酶的释放。它们还可以侵入性腺的脂肪组织，诱导脂肪细胞的脂肪分解，通过 CD36 增加 FA 的吸收，获得化疗抗性。与卵巢或乳腺肿瘤接触的脂肪细胞也会激活脂肪分解，并通过 CD36 分泌癌细胞摄取的 FAs 或 FABP4 通过促进 FA 分解代谢和脂滴形成促进转移。这说明脂肪细胞作为癌细胞的能量来源，促进了肿瘤的快速生长，并增加了其侵袭能力。同样，黑色素瘤细胞可以通过 FATP 脂质转运体直接从皮下脂肪细胞中获取 FAs，从而支持肿瘤生长和侵袭，而胆管癌相关脂肪细胞也可以通过 FABP4 过表达促进转移。骨髓脂肪细胞还为骨髓瘤细胞和定植于骨骼的转移性癌细胞提供脂质和脂肪因子，促进细胞迁移和侵袭性以及肿瘤生长和存活。反过来，癌细胞可以产生特定的细胞因子，激活基质脂肪细胞分泌 FAs，在旁分泌信号通信环中促进癌症进展。
CAFs 的特征是脂质储存和分泌大量脂质，可以激活癌细胞中的有丝分裂和迁移途径。在结直肠癌中，CAFs 通过上调 FASN 重组其代谢，从而增加癌细胞通过 CD36 吸收的脂质分泌。同样，在胰导管癌中，星形细胞起源的 CAFs 会分泌丰富的脂质以支持肿瘤的生长。具体来说，通过 CAFs 分泌溶血磷脂酰胆碱信号脂可促进癌细胞增殖、迁移和 AKT 激活。令人担忧的是，正常的成纤维细胞在衰老过程中会经历一种特殊的脂肪生成状态。在衰老的皮肤中，成纤维细胞分泌的神经酰胺等中性脂质，可通过 FATP2 被黑色素瘤细胞吸收和积累，并增强其对治疗的耐药性。
在正常情况下，免疫细胞的活性由不同的代谢程序控制。大多数具有抗肿瘤活性的免疫细胞依靠糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 走向成熟并发挥功能，包括效应 T细胞，NK 细胞、M1 巨噬细胞和 N1 中性粒细胞。另一方面，免疫调节细胞则具有增强的 FAO 特征，如 Tregs 、M2巨噬细胞和 MDSCs 等。因此，TME 中不同免疫细胞组分对脂质代谢变化的敏感性各有特点。
肿瘤内癌细胞的代谢活动会产生一个低糖-高脂的微环境，这是一个抑制免疫监视而有利于调节性免疫细胞募集的小生境。这种脂肪环境诱导 CD36 过表达和 CD8+ T 细胞的脂质摄取，从而导致脂质过氧化和 T 细胞功能障碍，甚至铁死亡。而在 CD8+ T 细胞中脂质积累时，过表达 GPX4 可以防止铁死亡并恢复其抗肿瘤免疫。TME 中的树突状细胞积累脂质过氧化副产物，将诱导内质网应激反应和 TAG 生物合成。这种脂质积累导致 DC 功能障碍，包括抗原交叉呈递减少和抗肿瘤 T 细胞激活不足。肿瘤切除后，通过 CD36 在 NK 细胞中积累的脂质也会降低它们的细胞毒性能力，促进术后应激性转移的产生。有趣的是，通过脂质过氧化相关的氧化应激抑制糖代谢，可通过激活 NRF2 介导的抗氧化途径，通过重编程细胞来利用脂质产生能量，从而克服 TME 中的 NK 细胞功能障碍。
在免疫调节细胞中，瘤内 Tregs 上调 CD36 和转录因子 PPAR-β，以增强自身对脂质的吸收和 FAO 水平。这些细胞还可以上调 SREBP 转录程序，以增加 Fas 依赖的脂质合成和 PD-1 (程序性细胞死亡蛋白1) 介导的抑制受体信号传导。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 还通过增强 CD36 的表达，促进脂滴积累和 FAO 水平。同样的，肿瘤内 MDSCs 通常过表达 FATP1/2 或 CD36，这使它们能够利用和积累脂质，并合成前列腺素 E2，增强其免疫抑制功能并促进肿瘤生长。
因此，除了直接控制肿瘤的发展，靶向脂质代谢可以通过抑制免疫调节细胞来增强对肿瘤的免疫反应。例如，抑制 MDSCs 中的 FAO 可以延缓肿瘤生长，而这一效应通常依赖于 CD8+ T 细胞的活性增强。此外，抑制细胞毒性 CD8+ T 细胞或 Treg 细胞中的 CD36 抑制脂质摄取，也可增强对肿瘤的免疫监视，而结合抗 PD-1 治疗，则可进一步增强该效应。更重要的是，CD36 表达与肿瘤浸润的 Treg 细胞密切相关，而与循环 Treg 细胞无关。因此，CD36 抑制据信不会导致自身免疫性疾病。有趣的是，PPAR 激动剂的使用可以通过促进肿瘤细胞使用 TME 脂质来提高癌症疫苗的疗效，增加疫苗诱导的肿瘤浸润 CD8+ T 细胞对葡萄糖的利用，进而提高其抗肿瘤功能。
如前所述，肿瘤细胞可向 TME 内分泌脂质介质 (如前列腺素)，促进血管生成 (即内皮血管细胞的生长)，并且对癌症的生长、侵袭和转移都具有重要作用。饮食中的脂类也能促进肿瘤的神经支配，例如暴露于棕榈酸的口腔癌会刺激肿瘤内的施旺氏细胞分泌一种专门促再生的 ECM，而这将有利于产生起始转移细胞。有趣的是，起始转移细胞也会与来自神经系统的其他细胞交互。例如，星形胶质细胞可作为 PUFA 供体，在癌症脑转移过程中增强 PPAR-γ 信号。
癌细胞通过改变脂质代谢来克服转移级联过程中所面临的许多不同挑战。脂质的吸收和储存，为癌细胞二次生长过程中的膜合成提供了能量和物质基础。通过调节细胞脂质代谢，转移细胞也实现了对膜成分的调整，并产生了特定的代谢中间体，在从肿瘤基质分离和扩散过程中提高了癌细胞对氧化环境改变的耐受性。更重要的是，原发肿瘤微环境和转移前小生境中的脂质改变，也有利于癌细胞的逃逸和播散，以及逃避免疫监视。而当饮食中富含饱和脂肪时，这些脂质介导的机制似乎会得到增强。因此，在转移级联过程中脂质代谢的不同环节的恶化，也为我们在癌症治疗中靶向不同的代谢脆弱节点提供了机会。
不过，脂质在癌症中的作用还有许多基本问题尚待阐明，比如癌症发展的哪些阶段对富含脂肪的饮食更敏感，以及会产生恶性影响的脂质摄入量到底是多少。有人推测，最初的肿瘤形成可能是由“慢性的”、而非“零星的”高脂肪摄入所促进的，因为肥胖与癌症风险的增加显著正有关。然而，一旦肿瘤已经形成，低剂量接触 HFDs 也可能是有害的，甚至在非肥胖患者中也会增加癌症的侵袭性。考虑到不同代谢途径的相互联系，使用特定膳食配方的策略，结合代谢示踪剂和使用动物模型或化合物调节代谢途径，或许可以理清转移过程的代谢复杂性。此外，膳食干预调节喂养制度或在一天的不同时间使用不同的饮食配方的分离饮食，可能是预防转移扩散和提高癌症患者生活质量的值得探索的策略。然而，癌细胞的极端异质性和代谢灵活性可能会使代谢干预的结果变得非常复杂。因此，要想最终消除转移细胞和防止复发，就有将脂质代谢干预必要与癌症特异性靶向疗法的进行合理组合。
原文阅读：
Martin-Perez M, Urdiroz-Urricelqui U, Bigas C, Benitah SA. The role of lipids in cancer progression and metastasis. Cell Metab. 2022 Oct 14:S1550-4131(22)00447-8. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.023.